• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992009605A1
    申请号:PCT/JP1991/001619
    申请日:1991-11-26
    公开日:1992-06-11
    发明作者:Kuniya Sakurai；Kunisuke Izawa；Hiroyuki Izawa；Takashi Ineyama；Tomihisa Ohta；Shigeo Nozoe
    申请人:Ajinomoto Co., Inc.；
    IPC主号:C07D477-00
    专利说明:
    [0001] 明 柳 m
    [0002] 力 ルバぺネ ム類の合成中間体及 び該中間体の製造方法
    [0003] (技術分野）
    [0004] 本発明 は、 優れた抗菌力を有す る ラ ク タ ム 系抗生物質等の 各種医薬 と し て開発が進め ら れて い る 力 ルバぺ ネ ム類の製造中 間体 と し て有用 な 新規 力 ルバべ ナ ム 誘導体及 びそ の製造方法並 び に新規光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体及 びそ の製造方法を提供す る も の であ る 。
    [0005] (背景技術）
    [0006] 本発明 に係わ る 新規 力 ルバべ ナ ム 誘導体 に 関 し て云え ば、 力 ルバぺネ ム類の抗菌力 を強め た り 、 力 ルバぺ ネ 厶 を失活 さ せ る 酵素 D H P — 1 に対す る 安定性を高 め る 目 的で種々 の 誘導体化 が行わ れて い る 。 '-
    [0007] 6 位 に水酸基を導入す る こ と も そ の 1 つ の手段で あ る が、 こ れ ま で に 開発 さ れて い る 力 ルバぺ ネ ム類の 合成1法の ほ と ん ど は
    [0008] 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルカ ノレノ< ぺ ネ ム類の 合成 に 関す る も の で あ つ て、 そ れ ら の方法で は 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルカ ルバぺネ ム類を合成す る こ と は困難であ っ た。
    [0009] こ れま でに開発さ れた 6 — ヒ ド ロ キ シ カ ルバぺネ ム の製造法 と し て は、 6 — ェ チ ルカ ルバぺネ ム の 6 位 に水酸化 し た例
    [0010] (Bul l. Cb em. So J p Q. , 60, 2091 ( 1987 ) )があ る が、 6 — ヒ ド ロ キ シェチル置換力 ルバぺネ ム の 6 位に水酸基を導入 し た例 は なか っ た。 ま た、 こ の よ う な カ ル ぺネ ムの合成中間体 と 考 え ら れ る 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ヒ ド ロ キ シェチルァ ゼチ ジ ノ ン 誘導体の合成法と し て は Τ. ダー ス 卜 の方法 （ T e a h d e d r 0 η Le tt ers, U, 3249 ( 1990 ) )が知 ら れてい る が、 こ の方法 も ェ 程数が多 く 、 さ ら に カ ルバぺネ ム に変換する ま で に も多数のェ 程を必要 とす る も の であ つ た。
    [0011] こ の よ う な技術的背景の も と に お い て、 本発明の 目 的の 1 つ は、 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルカ ノレ ベネ 厶類の 有用 な合成中間体及びそ の製造法を提供す る こ と であ る 。
    [0012] ま た、 本発明 に係わ る 新規光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体に関 し て云えば、 力 ルバぺネ ム類は そ の 強力 な抗菌性ゆ え にバ ク テ リ ァ に よ る 発酵生産が困難であ り 、 合成的な製造方法の開発が望 ま れて い る。 合成方法 と し て は、 一般的 に は、 ま ず光学活性な5 — ラ タ タ ム 部分を合成 し、 次い で 5 員環を形成 さ せ る 方法が と ら れて い る （亀谷 ら 、 He t e rocyc l e s, 17, 4 δ 3 (1982) お よ び
    [0013] 25, 729 (1987) た、 そ れ ら の方法 と 比べて種 々 の 置換力 ルバぺネ ム を合成す る 上で汎用性の高 い方法 と し て、 本発明者 ら は L 一 ピ ロ グル タ ミ ン酸誘導体を 原料 と す る 方法 （野副 ら 、 Te t rahedron Le t t e r s, 29, 430 ό ( 1988 ) ； 特開昭 - 726 Π ) を 開発 し た
    [0014] L — ピ ロ グル タ ミ ン 酸誘導体を原料 と す る 方法の主要部分 は 以下の 図の よ う に示 さ れ る 。 X 4 が ア ルキ ル基の場合、 当該方 法を用 い て高収率で 目 的物を得 る こ と がで き た が、 X 4 が式 で示 さ れ る ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基で あ る も の を合成 し ょ う と し た場合、 ②の反応収率 は実用 的 に満足の 得 ら れ る も の では な か つ た。 X4-〇H2-C〇2X3
    [0015] 2 . X3〇、
    [0016] こ の よ う な技術的背景の も と に おい て、 本発明の も う 1 つ の 目 的は、 強い抗菌力及び広い抗菌ス ぺ ク ト ル の発現 に必須 と 思 わ れ る 6 — ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ノレ カ ルバ ぺ ネ ム を安価な L — ピ ロ グルタ ミ ン酸誘導体か ら 合成す る プ ロ セ ス を開発す る こ と に あ り 、 そ の た め に は前図の化合物③及び Zま た は④を効率よ く 合 成す る方法を 開発す る こ と に あ る
    [0017] (発明の 開示）
    [0018] ま ず、 本発明の新規力 ルバべ ナ ム誘導体及びそ の製造方法に つ いて説明す る
    [0019] 本発明者は、 前記の 問題点に鑑み て鋭意研究を重ね た結果 容易に得 ら れ る 下記一般式 （ Π ) で示 さ れる 6 — ェチ リ デ ン カ ルバペナ ム を 四酸化オ ス ミ ウ ム と 反応 さ せ る こ と に よ り 容易 に 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル カ ルバぺ ネ ム の 有用 な 合成中間体 と な り 得 る 、 ジ オ ー ル体の下記一般式 （ I ) で示 さ れ る 新規力 ル バ べ ナ ム類を製造 し 得 る こ と を見出 し 、 こ の発見 に基づい て本発明 を完成す る に 至 っ た
    [0020]
    [0021] (式中、 R 1 は水素原子あ る い は酸性 も し く は ア ルカ リ 性で ま た は還元的 に 除去 し 得 る 有機基、 例 え ば メ ト キ シ カ ル ボニ ル基 や べ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボニ ル基を、 R 2 は水素原子 ま た は カ ル ボキ シ ル保護基、 例え ば メ チ ル基を 、 そ れぞれ表 し 、 5 位の 立 体配位 は （ R ) 配位を示す。 ）
    [0022]
    [0023] (式中、 R 1 、 R 2 及び 5 位の立体配位 は、 そ れぞれ、 式 （ Π ) に お け る と 同 じ で あ る 。 ） 基質 と な る 一般式 （ Π ) で表 さ れる ェ チ リ デ ン カ ルバべ ナ ム 体は、 例え ば、 1 が メ ト キ シ カ ル ボ二 ル基 を 表 し 、 そ し て R 2 がメ チル基を表す と き に は、 対応す る カ ルバぺナ ム の 6 — フ - ニルセ レ ネ ニルエ ー テル体の酸化脱離を用 い て容易 に製造 で き る
    [0024] ま た、 R 1 が水素原子を表 し 、 そ し て R 2 がカ ルボキ シ ル保 護基を表す と き は、 対応す る 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チルカ ルバペ ナ ム を メ タ ン ス ルホ ニル化 し 、 D B ϋ ( 1, 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ
    [0025] 〔 5, 4, 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン） 等の塩基を作用 さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る
    [0026] 本発明の 力 ルバべ ナ ム誘導体 （ I ) を 6 — ェ チ リ デ ン カ ルバ ペ ナ ム （ Π ) か ら 合成す る 反応式を次 に 図示す る
    [0027]
    [0028] ( Π ) ( I )
    [0029] 本反応の ジ オ ー ル化 は、 6 — ェ チ リ デ ン カ ルバぺ ナ ム （ Π ) に 四酸化ォ ス ミ ゥ ム を作用 さ せ る こ と に よ り 行 う こ と が 出来 る ま た、 三級 ァ ミ ン 一 N — ォ キ シ ド、 好適 に は N — メ チ ル モ ルホ リ ン 一 N — ォ キ シ ド と 四酸化ォ ス ミ ゥ ム を作用 さ せ る こ と に よ り 行 う こ と も 出来 る 。 四酸化オ ス ミ ウ ム の使用量 は 0. 05〜 1 当 量程度で よ い。 ま た、 こ の と き シ ス （ Z ) ェ チ リ デ ン カ ルノく ぺ ナ ム を用 い れば、 6 ( S ) かつ 8 ( S ) 体を、 ト ラ ン ス （ E ) ェ チ リ デ ン カ ルバべ ナ ム を用 い れば 6 ( S ) かつ 8 ( R ) 体を 選択的 に得 る こ と も で き る 。
    [0030] 反応 は、 本反応 は、 0 °C前後で も 室温で も 行な う こ と がで き る が、 よ り 好適に は 0 °C ま た は そ の前後で行な う が立体選 択性 な どの点か ら 望 ま し い
    [0031] 反応溶媒 に は、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル、 ベ ン ゼ ン、 ピ リ ジ ン 、 水 ァ セ ト ン等の溶媒ま たは こ れ ら の混合溶媒が用 い ら れる が、 よ り 好適に は水 と アセ ト ン の 1 ： 1〜 2 の混合溶媒を用 い る こ と が溶薛性な どの点か ら 望ま し い。
    [0032] 反応時間 と し て は、 通常数時間か ら 1 日 程度の時間を要す る 反応液か ら の 目 的生成物の分離に関 し て は、 通常の抽 出操作 に続 く 精製操作、 例えば シ リ カ ゲルを用 い た ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一な どを用 い る こ と に よ り 容易に行 う こ と が出来 る 。
    [0033] こ の 一般式 （ I ) で表 さ れる 新規力 ルバべ ナ ム の誘導体か ら 力 ルバぺネ 厶骨格を製造す る 方法につ い て は、 例えば R 1 が水 素原子を、 そ し て R 2 がカ ル ボキ シル保護基を それぞれ表す場 合に は、 本発明者がすで に報告 し た方法を用 い る こ と に よ り 容 易に達成す る こ と が出来 る （第 2 9 回天然有機化合物討論会講 演要旨集、 P . Π ( 1 9 Π ) ) o ま た、 R 1 力 ァ ノレ コ キ シ カ ノレポニ ル 基を、 そ し て R fa がカ ルボキ シ ル保護基を そ れぞれ表す場合に は、 既知の方法で達成す る こ と ができ る （ B u 1し C e m . S o c . J p c . , 6 0 , 2 0 9 1 ( 1 9 Π ) )。
    [0034] 次に、 本発明の新規光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体及びそ の製造 方法につ い て説明す る 。
    [0035] 本発明者は、 前記の 問題を解決すべ く 、 前掲の 図 に お い て X が ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基で あ る ③及 び④ ま た は そ れ ら の適 当 に保護 さ れた も の の効率の よ い 合成法の研究を重ね た結果、 下記一般式 （ X Π ) で示 さ れ る 新規化合物の光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体 に対 し て塩基お よ び下記一般式 （ x m ) で示 さ れ る 力 ル ポニ ル化合物を反応さ せ る こ と に よ り 下記一般式 （ X I ) で 示 さ れ る 同 じ く 新規化合物で あ る 光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体が 合成で き る こ と を見出 し 、 さ ら に一般式 （ X I ) で表 さ れ る 化 合物が効率 よ く 力 ルバぺ ネ ム 化合物 に変換で き る こ と を確認 し て本発明 を 完成 し た
    [0036]
    [0037] R、
    [0038] :〇 ( x m )
    [0039] C02H£ ( X I ) 上記式中、 R 1 はベ ン ジ ル基を、 R 2 は炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル基を、 R 3 は炭素数 1 〜 6 の ア ルキ ル基、 ベ ン ジ ル基 ま た は ァ リ ル基を、 R 4 は水素原子、 保護 さ れた ヒ ド ロ 'キ シ基で置 換さ れて い て も よ い炭素数 1 〜 6 の ア ルキ ル基、 ビニル基、 置 換 さ れてい て も よ い フ エ ニ ル基、 置換さ れて い て も よ い べ ン ジ ル基並びに 1 〜 4個 の窒素ま た は Z及び酸素原子を含む複素環 の い ずれかを、 そ し て R 3 は水素原子 ま た は メ チル基を そ れぞ れ表す。
    [0040] —般式 （ X 辽） か ら一般式 （ X I ) の反応にお い て、 N —保 護基 R 1 と し てベ ン ジ ル基を用 い る こ と が本発明の特徵の 1 つ であ る 。 他の保護基、 例えばべ ン ジ ルォ キ シ カ ルボニル基、 t — プチルォ キ シカ ルボニル基等での反応では多 く の生成物を与 え る が、 ベ ン ジル基を用 い る こ と に よ り は じ め て一般式 （ X I ) で表わ さ れる 化合物の製造の ための反応が副反応を伴わ ず に進 行 し 、 収率 も 満足で き る も の と な っ た の であ る 。 さ ら に、 ベ ン ジ ル基は接触水素化分解に よ り 簡便に除去す る こ と がで き る 。 本発明の化合物であ り 、 ま た本発明の方法にお い て出発原料 と も な る ピ ロ リ ジ ン誘導体 （ Χ Π ) は、 特開昭 63- 72667号公報、 お よ び ΐ eい a ii e ii r 0 II Le t t e r s, 29, 4305 ( 1988 ) に記載の方法 に 従 っ て L — ピ ロ グ ル タ ミ ン 酸誘導体 か ら 得 ら れ る ピ ロ リ ジ ン 誘導体 （一般式 （ Π ) に お い て 、 R 1 が水素原子 で あ る も の に 相 当 す る ） を ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 等 の 有機溶媒 中 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン 、 炭酸 カ リ ゥ ム 等 の 塩 基 の 存在下、 塩化 べ ン ジ ル ま た は 臭化 ベ ン ジ ル と 0 〜 5 Q °C の 温 度 で反応 さ せ る こ と に よ り 高収率 で 合成 さ れ る
    [0041] 光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘導体 （ X I ) は 、 光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘導体 （ Χ Π ) に 塩基 を 作用 さ せ 、 続 い て カ ル ボ ニ ル 化 合物
    [0042] ( X Π ) を 反応 さ せ る こ と に よ り 合成 さ れ る
    [0043] 塩基 と し て は 、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ド 、 リ チ ウ ム へ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ジ ド 、 力 リ ゥ ム へ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ジ ド 、
    [0044] — ブ ト キ シ カ リ ゥ ム な ど が用 い ら れ る
    [0045] 反 応溶媒 と し て は、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ェ チ ル エ ー テ ル な ど の エ ー テ ル系溶媒、 ト ル エ ン な ど の炭化水素系溶媒、 N , N ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド な ど の非 プ ロ ト ン性極性溶媒、 ま た は そ れ ら の 混 合物 が用 い ら れ る
    [0046] ま た 、 必須で は な い が 、 反応助剤 と し て へ キ サ メ チ ル ホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド 、 N , N — ジ メ チ ノレ プ ロ ピ レ ン ゥ レ ア 、 N N , N ' ， N ' テ ト ラ メ チノレエチ レ ン ジ ァ ミ ン な どを添加す る こ と がで き る 。 こ の よ う な反応助剤の使用 に よ り ァ ニオ ン の安 定化な どの メ リ ッ ト が得 ら れる 。
    [0047] 反応温度は、 通常— 8 C前後な い し 室温であ り 、 好ま し く は 工業的利用の見地か ら 一 2 0 7 0 °Cが望 ま し い。
    [0048] カ ルボニル化合物 （ X m ) は化合物 （ X Π ) に対 し て少な く と も 1 当量用 い る こ と が望ま し く 、 前記反応溶媒の溶液 と し て 反応液に加え る こ と が望ま し い。
    [0049] 反応終了後は通常の方法、 例えば抽 出、 洗浄、 再結晶、 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に て精製す る こ と がで き る 。
    [0050] 光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体 （ X I ) は、 例え ば参考例に示 し た よ う な方法に よ り 6 位に ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基を有す る カ ル ノくぺネ ム類、 例え ばチェ ナマ イ シ ン 、 カ ルペチ マ イ シ ン誘導体 等の 強力 な抗菌力を有す る 化合物へ と 導かれ る 。 し たが つ て、 —般式 （ X I ) お よ び （ Χ Π ) で表わ さ れ る 本発明の光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体 は 力 ルバぺネ ム類の合成中間体 と し て有用 で の る o
    [0051] (発明 を実施す る た めの最良の形態）
    [0052] 以下、 実施例を用 いて本発明を さ ら に詳細 に説明す る 。 実施例 1
    [0053] (1)
    [0054] ェ チ リ デ ン カ ルバ ぺ ナ ム 体 （1) 82mg (0. 324mmo l) を ア セ ト ン 4 ml及 び水 2 mlの混合溶媒 に 溶解 し 、 こ れ に N — メ チ ルモ ル ホ リ ン ー N — ォ キ シ ド 15 g ( 1. 28mmo 1 ) 及び 0. 164 Mの 四酸化 オ ス ミ ウ ム 水溶液 0. 4ml (0. (H6mmQ l) を加え、 0 °Cで 1 夜撹拌 し た。 lQ% N a 2 S 0 3 水を加え室温で 1 時間撹拌 し た。
    [0055] そ の後、 反応液を食塩で飽和 さ せ、 ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽 出 し た。 M g S 0 4 で乾燥 し 、 溶媒を留去 し た。 プ レ パ ラ テ ィ ブ T L C (酢酸ェ チ ル） で精製 し 、 ジ オ ー ル体 （ 2 ) を得た。 53. 7 mg ( 57. 1% ) 。
    [0056] N M R ( C D C 3 , p p m ) ： 1. 20 (3H, d) , 1. 65 (2Η, b r) , 1. 8 ό -2. 10 (2H, m) , 2. 65 (2 Η, m) , 3. 82 (6Η, s) , 3. 95 (1H, t) , 4. 38 (1Η, q) 0
    [0057] 実施例 2 4 ― 実施例 同様の手法でェチ リ デ ン カ ルバぺナ ム体 U ) δ o'ni か ら ジオ ール体 （4 ) を 16 m g ( Π . 7 % ) 得た
    [0058] N M R ( C D C P P m ) 1. 38 (3H, d, J =6. 6 H z) , 1. 80
    [0059] (2 H, b r) , 2. 20 (2 H, m) , 2. 65 (2H, m) , 3. 80 (3H, s) , 3. 82 (3H, s
    [0060] 3. 90 (l fi, m) , 4. 20 (1 H, b r)
    [0061] 実施例 3
    [0062]
    [0063] (5) (6) 実施例 1 と 同様の手法でェチ リ デ ン カ ルバべナ ム体 （ 5 ) 4 O m g か ら ジオ ー ル体 （6 ) を 8 m g ( 17 % ) 得た。
    [0064] N M R ( C Ώ C £ 3 , p p m ) ： 1. 30 (3H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 95
    [0065] (6 Η, m) , 3. 59 (1Η, dd, ί = 6. 9 H z, 8. 4H z) , 3. 73 (3 H, s) , 3. 84 (1 H, a d, J = δ. IH i, 9 Hz) , 4. 26 (1 H, q, J = 6. 6 H z I R ( C H C c m 1781, mi, 1216 実施例 4
    [0066] 実施例 1 と 同様の手法 に よ り ェ チ リ デ ン カ ルバべ ナ ム体 ；: Π 59 Hi g力ヽ ら ジ オ ー ル体 （8 ) を 8 m g ( 11. 5 % ) 得 た。
    [0067] N M R ( C Ό C £ 3 , ppm ) ： 1. 31 (3H, d , J =6. 6Hz) , 1. 6 (2 Η, b r) , 1. 5-2. 1 (4Η, m) , 3. 51 (1H, t, J = T. SHz) , 3. 71 ( 3 H , s ) , 3. 9 (1 H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 13 (1 H, q, J = 6. 6H z)。
    [0068] 以下の実施例中で は次の よ う な 略号を用 い た。
    [0069] Me : メ チ ル
    [0070] 1 P r ： イ ソ プ ロ ピ ル
    [0071] B π ベ ン ジ ル
    [0072] B u ； t — ブチ ル
    [0073] Z ： ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル
    [0074] T H F ； テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
    [0075] N M R ： 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ （ プ ロ ト ン ） I R ： 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル
    [0076] ま た 、 プ ロ ト ン N M R ス ぺ ク ト ノレ （ 300 MHz) は特記 し な い 限 り ク ロ ロ ホ ル ム 一 d を溶媒 と し て テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン を 内 部標 と す る ひ L P P ID) 値で； C し 力 ッ プ リ ン グ定数 （ J ) は H Zで 示 し た
    [0077] 実施例 i 1
    [0078] ( 2 S , 5 R ) — 1 — べ ン ジ ノレ ： 5一一 [ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー _2 一 メ チ ル 一 1 一 （ t — ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ル） プ ロ ピ ノレ ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 2 ) の 合成
    [0079] ア ル ゴ ン 雰囲気下、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン （ 1. Q πιし 7. Imiio I) の T H F ( 28ml) 溶液 に 一 45 °Cで n — ブ チ ル リ チ ウ ム （ 1. 56M Zへ キ サ ン 、 4. 2ml ， δ. δπιπιο ΐ)を 滴下 し て 氷冷下 に U分間撹拌 し た。 こ の 溶液 に 一 70 °Cで （ 2 S , 5 ) 一 1 一 ベ ン ジ ル 一 5 一 （ ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 ィ ソ プ ロ ピ ル （化合物 1 、 2. 16 g , a, 98mmo 1) の T H F ( 4 ml) 溶液を滴下 し て 30分間撹拌 し 、 続い て ア セ ト ン （ 0. 60ml , 8. 2 mmo 1 ) の T H F ( l m l) 溶液を滴下 し て 1 時間撹拌 し た。
    [0080] 20%塩化ア ン モ ニ ゥ 厶水溶液 （ 40m l) を加え て反応を停止 し 酢酸ェ チ ルで抽出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗 い 、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ム で脱水 し 、 猱圧下 に溶媒を留去 し た。 残留物 を 2 回 に 分 け て 中圧 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一
    [0081] ( Loba r s i z e B、 鲊酸ェ チ ル ー へ キ サ ン 1 ： 6 ) に付 し て精製 し 、 未反応原料 （化合物 1 、 H lmg , 33% ) を 回収す る と と も に、 化合物 2 の 2 種の異性体の混合物 （化合物 2 a お よ び 2 b
    [0082] ( 29 ： 71) 、 無色粘稠液体、 1. 3i g ， S2% ) を得 た。
    [0083] ( 2 S , 5 R ) — ベ ン ジ ル ー 5 — [ ( R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — メ チ ノレ ー 1 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） プ ロ ピ ノレ ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 2 a ) の ス ぺ ク 卜 ル デ ー タ
    [0084] I R ( ne a t) ： 1720 cm
    [0085] N M ： 1. 01 (3H, d, ] =6. 3) , 1. 05 ( 3 H , d , J = 6. 2 ) , 1. 26 (3H, s) , 1. 4 (3H, s) , 1. 7 (9H, s) , 1. 6 - 1. T 5 ( 1 H, m, 4 - C H ) , 1. 90- 2. 06 (2 H, m, 4 - C H a nd 3 - C H ) , 2. 07 - 2. 22 ( 1 H, m, 3 - C H ) ,
    [0086] 2. 61 (1 H, d, J = 10. 6, 6- C H ) , 3. 1 ( 1 H , t , J = 8. 2 , 2- C H 3. 6ΐ (1H, d, J = 12. 6 ) , 3. 64 - 3. 73 ( 1 H, m, 5 - C H ) , 4. 22 [1H, c, J = 12. 5) , 4. To (IH, s ep (, J = 6. 3) , 6. T3 (1H, s, 0 H ) , 1. 2-7. 4 (5H, a) o
    [0087] ( 2 S , 5 R ) — 1 —ベ ン ジ ル — 5 — [ ( S ) — 2 — ヒ ド、 口 キ シ ー 2 — メ チ ノレ ー 1 — ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 2 b ) の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0088] I R ( neat) ： 1735, 1720cm
    [0089] M R 1. Π (3H, d, J =6. 3) , 1. 13 (3Η, d, J =6. 3) , 1. 26 (5H, s) , 1. 41 (3H, s) , 1. 9 (9H, s) , . L T9-1. 9 i (IH, m, 4- C H ) ,
    [0090] 1. 92-2. 01 (2H, m, 3- C H 2 ) , 2. 13 (IH, m, i- C H ) , 2. 79 (IH, d, J = 5. 9, 6- C H ) , 3. 37 (IH, t, J =7. 2, 2 - C H ) , 3. 50 (IH, d t , J = 7. 8, 6, 5- C H ) , 3. 6 T (IH, d, J =13. 6) , 4. 08 (IH, d, J =13. 6) , 4. 84 (IH, se t, 1=6. 3) , a. 40 (IH, s, O H ) , T. 2-T. 35 (5H, m) 。 実施例 12
    [0091] ( 2 S , 5 R ) — 1 一ベ ン ジ ル — 5 - [ 2 ー ヒ ド 口 キ シ 一 2 メ チ ル 一 （ ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン一 2 —カ ル ボ ン酸 メ チ ル （化合物 4 ) の合成 、NZ、c〇2Me 、N 、C〇2Me tBuOへ o Bn tBuOへ〇 Bn
    [0092] 3 4 実施例 と 同様 に し て、 （ 2 S , 5 R ) — 1 — べ ン ジ ル
    [0093] 5 — ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸 メ チ ル （化合物 3 、 199i , 0. 6 Omm ο 1 ) を ア セ ト ン （0. 058πΗ , 0. Τ 9 mm ο 1 ) と 反 応 さ せ た 。
    [0094] 中 圧 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酢酸ェ チ ルーへキ サ ン 1 ： 5 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 3、 115mg , 58% ) を 回収す る と と も に、 化合物 4 の 2 種の異 性体 （化合物 4 & 、 無色粘稠物、 10!^, 5 %お よ び化合物 4 b、 無色粘稠物、 40 m g , 17% ) を得た。
    [0095] ( 2 S , 5 R ) 一 1 一 べ ン ジ ノレ 一 5 — [ ( R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ一 2 — メ チ ノレ ー 1 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ ） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 メ チ ル （化合物 4 a ) の ス ぺ ク ト ルデ一 タ
    [0096] N M R 1. 25 (3H, s) , 1. 42 (3H, s 1. 7 (9H, s) , 1. 65-1. 15
    [0097] (1Η, m, 4- C Η ) , 1. 89-2. 20 (3H, m, 3- C H 0 a nd 4 - C H 2. 59 (iH, i, J = 10. 0, 6- C H ) , 3. 42 (3 H, s) , 3. 45 (1H, i, J =7. 5,
    [0098] 2 - C H ) , 3. 61-3. 7 (IH, ID, 5 - C H 3. 68 (1H, d, J = 12. 8) , 4. 22
    [0099] (iH, i, J = 12. 8) , 7. 2 -7. 4 (5H, m)
    [0100] ( 2 S , 5 ) - ベ ン ジ ル 一 5 ( S ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — メ チ ル 一 （ ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 メ チ ル （化合物 4 b ) の ス ぺ ク 卜 ル デー タ
    [0101] N M R 1. 24 (3H, s) , 1. 38 (3 H, s ) , 1. 50 (9 Η, s ) , 1. 79 - 2. 11
    [0102] (4 H, ffl, 3- C H 2 a " 4 - C H 2 ) , 2. 69 (IH, i, J =6. 1, 6 - C H ) , 3. 41 (I H, t, J = L 3, 2- C H ) , 3. 50 (3H, s) , 3. 55 ( 1 H , m , 5 - C H } , 3. 68 (I H, d, J = 13. 7) , 4. 07 (I H, d, J = 13. 7) , 5. 29 ( 1 H, s , 0 H ) , 1. 2 -7. Π (5 H， m)。
    [0103] 実施例 13
    [0104] ( 2 S ， 5 R ) 一 1 一 ベ ン ジ ル ー 5 — [ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — メ チ ル ー 1 一 （ メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン
    [0105] 2 — カ ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 6 ) の 合成
    [0106] 5 6 実施例 11と 同 様 に し て、 （ 2 S , 5 R ) — 1 一 べ ン ジ ル ー 5 - ( メ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ メ チ ノレ ） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 5 、 208mg , 0. 65mino 1) を ア セ ト ン
    [0107] (0. 062 ml, 0. 84mmo 1 ) と 反応 さ せ た 。
    [0108] 中 圧 シ リ カ ゲ ゾレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酢酸ェ チ ルーへキ サ ン 1 ： 5 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 5 、 10 Ong , 48% ) を 回収す る と と も に 、 化合物 6 の 2 種の 異 性体 （化合物 6 a 、 無色粘稠物、 15mg, 6 %お よ び化合物 6 b 無色粘稠物、 99mg, 0% ) を得 た。
    [0109] ( 2 S , 5 R ) 一 1 一 べ ン ジ ル ー 5 — [ ( R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — メ チ ノレ ー 1 一 （ メ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 6 a ) の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0110] N M R ： 1. 01 (3H, d, J =6. 3) , 1. 06 ( 3 H , d , J = δ . 2 ) , 1. 22 (3 Η, s ) , 1. 44 (3Η, s ) , 1. 57 - 1. 68 ( 1 Η, Ε , 4 - C Η ) , 1. 89 - 2. 06 ( 2 Η, m, 3 - C Η and 4 - C Η ) , 2. 10 - 2. 21 ( 1 Η , m , 3 - C Η ) , 2. 76 (1 Η, c, ] = 10. 3, 6- C Η ) , 3. U (1Η, t, 】 =8. 1, 2- C Η ) , 3. 66 (1 Η, d, J = 12. 5) , 3. 70 (3Η, s) , 3. 6 S-3. Τ6 (1Η, m, 5-CH) , . 23 ( 1 Η , d , J =
    [0111] 12. 5) , 4. 75 (1Η, s e ρ t, J = 6. 3) , 6. 62 ( 1 Η , s , 0 Η ) , 1. 2-7. 4 (5 Η, in)
    [0112] ( 2 S , 5 R ) — ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ ( S ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — メ チ ル 一 1 — ( メ ト キ シ カ ノレ ポニ ル） プ ロ ピ ノレ ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 6 b ) の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0113] N M R ： 1. 0 δ (3H, G, J =6. 2) , 1. 10 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 3 (3H, s) , 1. 32 (3H, s) , 1. Π- 2. 0 & UH, m, 3 - C H n a n d 4- C H , ) , 2. 16 (1H, d, J = 7. 1, 6- C H ) , 3. 32 (1H, m, 2- C H ) , 3. 53-3. 63 (1H, m, 5 - C H ) , 3. 60 ( 1 H , d , J = 1.3. ) , 3. 75 (3H, s) , 4. 09 (1H, d, J = 13. 4), 4. 49 (1H, s, O H ), . T 7 ( 1 H , s ep t, J = 6. 3 ) , 7. 2-7. 35 (5H, m)。
    [0114] 実施例 14
    [0115] 実施例 Hと 同様に し て化合物 l (202mg, 0. 56mnio 1) を反応 さ せた。 ただ し、 反応溶媒 と し て ト ル エ ン を用 い た。
    [0116] 未反応原料の回収が 80 %、 化合物 2 の収率が 15 % (化合物
    [0117] 2 a およ び 2 b、 3 ) であ っ た
    [0118] 実施例
    [0119] 実施例 Uと 同様に し て化合物 1 (210m, 0. 58 m m 0 I ) を反応 さ せ た。 ただ し、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ルア ミ ド溶液へ化合物 1 を加え る に先だ っ て N , Ν , Ν ' , Ν ' — テ 卜 ラ メ チ ノレエ チ レ ン ジ ァ ミ ン （0. 105m l , Ο. ϊ θππιο ΐ ) を加え た。
    [0120] 未反応原料の 回収が 5 G %、 化合物 2 の収率が 45 % (化合物
    [0121] 2 a お よ び 2 b 、 ： 3 ) であ た
    [0122] 実施例 16
    [0123] ( S , 5 R ) : 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ( t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン酸 メ チ ル （化合物 7 ) の 合成
    [0124] ア ル ゴ ン雰囲気下、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン （ 2. 0 m 1 , 1 mm 01 ) の T H F (lOOml) 溶液 に — 70°Cで n — ブチ ル リ チ ウ ム （ 1. 68M へ キサ ン 、 7. 9 π 13. 3mmo 1 ) を滴下 し て 35分間撹拌 し た こ の溶液に — 7 Cで化合物 3 ( 4. 00 g , 12. Ommo 1) の T H F ( 20ml) 溶液を滴下 し て 20分間撹拌 し 、 続い て ァ セ 卜 ア ルデ ヒ ド （約 2 πιし Ommo I ) の T H F ( 15ml) 溶液を滴下 し て 1. 5 時 間撹拌 し た 水 16mlを加えて反応を停止 し 、 酢酸ェチルで抽出 し、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で '洗い、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥ ム で脱水 し 、 弒圧下に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e C、 詐酸 ェ チ ル ー へ キ サ ン 1 ： 4 ) で精製 し、 未反応原料 （化合物 3 、 1. 1 g , 35% ) を 回収す る と と も に、 化合物 7 の 2 種の異性体の 混合物 （化合物 7 a お よ び 7 b ( 2 ： 1 ) 、 無色粘稠液体、 1. 91 g , 42% ) を得た。
    [0125] ( 2 S , 5 R ) ベ ン ジ ル ー 5 — [ ( 1 R , 2 R ) - 2
    [0126] — ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ t —ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン一 2 —力 ノレ ボ ン酸メ チ ル （化合物 7 a ) の ス ぺ ク ト ル テ 一 タ
    [0127] マ ス ス ぺ ク ト ノレ m z = 3n ( Μ ' ) 。
    [0128] I R ( a e a ί ) ： 3506, 1 T 29 c m ~ 1 0
    [0129] N M R : 1. 29 (3H, d, J = 6. 6) , 1. 9 (9 H, s) , 1. T 0-2. 10 (4H, E, - C H 2 a" 4- C H , ) , 2. 55 ( 1 H, d d , I = 8. 8 , 3. 6 , 6 - C H ) , . 38 - 3.45 ( 1 H, m, 2 - C H ) , 3. 44 ( 3 H , s ) , 3. 51 (1H, m, - C H ) , . ( 3 (iH, d, J = 13. 4) , 3. 9 - 4. 0 ( 1 H , b r - d , O H ) , 4. 22 ( 1 H, d , J = 3.4) , 4. 28 (iH, m, 8- C H ) , 7. 2-7. 4 (oH, m) 0
    [0130] ( 2 S , 5 R ) ベ ン ジ ル 一 5 — [ ( I S , 2 S ) - 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン 酸 メ チ ノレ （化合物 7 b ) の ス ペ ク ト ル デ ー タ
    [0131] N M R (部分） . 24 (3H, d, I = 6. 6) , 1. M9H, s) , 2. 46
    [0132] (1H, dd, J = T. 6, 3. 0, 6- C H ) , 3. 51 (3H, s) , 3. 70 (1H, d, J = 1 . 0) , 3. 94 (1H, d, J =14. 0) , 4. 10 (1 H, b r, 8- C H ) 。
    [0133] 実施例 17
    [0134] 実施例 16と 同様に し て化合物 3 (6 mg, 2. 07mmo 1) を大過剰 の ァ セ ト ア ルデ ヒ ド と 反応 さ せ た。 未反応原料 （化合物 3、
    [0135] 206 mg , 30% ) を 回収す る と と も に 、 化合物 7 の 2 種の異性体 の混合物 （化合物 7 a お よ び 7 b ( 4 ： 1 ) 、 340 m g , 43. 5
    [0136] % ) 、 お よ び第 3 の異性体 （化合物 7 c 、 7 Sing, 10% ) を得た 化合物 7 c の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0137] N M R ： 1. 24 (3H, d, J =6. 0) , 1. δ (9H, s) , i . 82 - 2. 1 ( 3 H, m,
    [0138] 3 - C H 2 a " 4 - C H ) , 2. 18 - 2. 30 ( 1 H, m, 4 - C H ) , 2. 70 (1 H, d d, J =10. 0, 2. 8, 6- C H ) , 3. 28 (1H, m, 5- C H ) , 3. 39 ( 1 H , d d , J = 8. 5, 6. 6, 2- C H ) , 3. 44 (3H, s ) , 3. 59 ( 1 H , d , J = 13. 0 ) , 4. 10 (1 H, d, 】 = 13. 0) , 4. 32 (1H, in, 8- C H ) , 6. o 1 (1 H, s, O H ) , 1. 2-1.
    [0139] (5 H, m: 実施例 U
    [0140] 実施例 16と 同様に し て化合物 3 ( 100 m g， 0. 30 mm 01 ) を反応 さ せた。 ただ し、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ルア ミ ド溶液へ化合物 3 を加え る に先だ っ てへ キサ メ チルホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド
    [0141] ( 0. 06ml) を添加 し た
    [0142] 化合物 7 の 2 種の異性体の 混合物 （化合物 7 a およ び 7 b
    [0143] 3 ： 1 ) 、 2 flmg, 18% ) を得た
    [0144] 実施例 19
    [0145] 実施例 16と 同様に し て化合物 3 ( 2. 00 g , 6. Oflimo 1) を反応 さ せた。 ただ し、 ァ セ 卜 ア ルデ ヒ ドの添加に先だ っ て ジェ チル 亜鉛 （6, 0 mm 0 I ) を添加 し て 30分間撹拌 し た。
    [0146] 化合物 7 の 2 種の異性体の混合物 （化合物 7 a お よ び 7 b
    [0147] ( 3 ： 1 ) . 707 mg , 31% ) を得た
    [0148] 実施例 20
    [0149] 実施例 16と 同様で あ る が、 塩基 と し て リ チ ウ ムへキサ メ チ ル ジ シ ラ ドを用 ぃ た。 すな わ ち 、 ア ル ゴ ン雰囲気下、 へキ サ メ チル ジ シ ラ ザ ン （ 0. 76ml, 3. 5111111。 1) の 丁 11 ？ ( 25ml) 溶液に 一 70°Cで n — ブチル リ チ ウ ム （ 1. 56M へキサ ン、 2. 1ml ， 3. 3 mmo I) を滴下 し て 35分間撹捽 し た。 こ の溶液に 一 70 °Cで化合物 3 ( 1. 00 g , 3. flminc l) の T H F ( 7 ml) 溶液を滴下 し て 1 時間 撹拌 し 、 続 い て ァ セ ト ァ ノレデ ヒ ド （約 0. 7m l , 13πιιηο 1 ) の THF
    [0150] ( 5 m l) 溶液を滴下 し て 2 時間撹拌 し た。
    [0151] 水 15B 1を加え て反応を停止 し 、 酢酸チ ル で抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で脱水 し 、 減 圧下 に 溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酢酸ェ チ ル 一 へ キ サ ン 1 ： 5 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 3 、 657 mg ， 66% ) を 回収す る と と も に 、 化合物 7 の 2 種の異性体の 混合物 （化合物 7 a お よ び 7 b ( 1 ： 1 ) 、 11 Om g , 10% ) を得た。
    [0152] 実施例 2 i
    [0153] 実施例 16と 同様で あ る が、 塩基 と し て 力 リ ゥ ム へ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ジ ドを用 い た。 す な わ ち 、 ア ル ゴ ン 雰囲気下、 カ リ ウ ム へ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ジ ド （ 0. 5 M ト ノレ ェ ン 、 0. ϊ 2 m 1 , 0. 36mmo 1 ) の T H F ( 2 ml) 溶液に — 70 °Cで化合物 3 ( 100 m g , 0. 30 m m c 1 ) の T H F (1. 5ml) 溶液を滴下 し て 50分間撹拌 し 、 続 い て ァ セ 卜 ァ ノレデ ヒ ド （約 0. 1m l , 2 mmo 1 ) の T H F (1. 5ml) 溶液を滴下 し て 2. 5 時間撹拌 し た。
    [0154] 水 12m lを加えて反応を停止 し 、 酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 酢酸ェ チル溶液を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で脱水 し、 減圧下に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i ze A、 酢酸ェチル - へキサ ン 5 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 3 、 62g , 62% ) を回収す る と と も に、 化合物 7 の 2 種の異性体の混合物 （化合物 7 a お よ び
    [0155] 7 b ( 9 ： 10 ) 、 19 m g , Π % ) を得た
    [0156] 実施例 22
    [0157] ( 2 S 5 R ) 一 1 一 べ ン ジ ル ー 5 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ブ ト キ シ カ ルボ二ル） .プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 8 ) の 合成
    [0158] ア ル ゴ ン雰囲気下、 ジ イ ソ プ ロ ピルア ミ ン （ 2. 8 πΠ , 20mmo 1) の T H F ( 70ml) 溶液に — 70°Cで n — ブチ ル リ チ ウ ム （1. 6M / へキサ ン 、 U. 5πΠ, 18. 4mnio I) を滴下 し て 30分間撹拌 し た。 こ の 溶液 に 一 70 °Cで化合物 1 ( 6. 03 g , 16. 7 m m 01 ) の T H F ( 15
    [0159] ) 溶液を滴下 し て 分間撹拌 し 、 続い て ァ セ ト ア ルデ ヒ ド ( 2 ml, 36mm o 1 ) の T H F ( 7 ml) 溶液を滴下 し て 1 時間撹拌 し た
    [0160] 20%塩化ァ ン モ ニ ゥ ム水溶液 i Gmlを加え て反応を停止 し 、 酢 酸ェ チ ルで抽出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を 飽和食塩水で洗 い 、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ム で脱水 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Lo ba r s i z e (；、 酢 酸ェ チ ル ー へ キ サ ン 1 ： 4、 2 分割） で精製 し 、 化合物 8 の 1 種の異性体 （化合物 8 a 、 無色粘稠液体、 G. 40 g , 6 % ) お よ び 3 種の異性体の混合物 （化合物 8 a 、 8 b お よ び 8 c ( 2 ： 59 : Π) 、 淡黄色粘稠液体、 5. 7 G g , 84% ) を得た。
    [0161] ( 2 S , 5 R ) — 1 — ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ ( 1 R , 2 R ) - 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル ） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 8 a ) の ス ぺ ク ト ノレテ 一 夕
    [0162] I R ( n e a t) ： 3423, 1727 c m " 1 0
    [0163] N M R ： 1. 05 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 10 ( 3 H , d , J = 6. 3 ) , 1. 29 (3H, d, J = 6. 6, 9 - C H 1. 49 (9H, s ) , 1. 68 - 1. 80 (1 H, m, 4 - C H ) ,
    [0164] 1. 84 - 1. 99 ( 2 H, m, 3 - C H and 4 - C H ) , 2. 00-2. 11 ( 1 H , m , 3
    [0165] C H ) , 2. δ 5 ( 1 H , d d , J = 9. 0 , 3. 3 , 6 - C H ) , 3. 39 ( 1 H , t , J = 7. ό , 2- C H ) , 3. 55 (IH, d dd, J = 9. 0, 7. 1, 4. 1, δ - C H ) , 3. 76 ilH, c, J = 13. 5) , 4. 04 (lfi, b r, 0 H ) , . 22 ( 1 H, d, J = 13. 5) , 4. 30 (1H, b r, 8- C H ) , 4. Π ( ， s e p t, 】 =6. 3) , 7. 2 - Ϊ . 35 ( 5 H, m)。 ·
    [0166] ( 2 S , 5 R ) ペ ン ジ ノレ ー 5 ( I S , 2 R ) 一 2
    [0167] — ヒ ド ロ キ シ ー 1 — ( ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 8 b ) の ス ぺ ク ト ノレ デ ー タ
    [0168] I R ( nea t) ： 3342, i？ 27 c m—
    [0169] N M R ： 1. 07 (3H, d , J =6. 6) , 1. 10 (3Η, d, J = 6. 3) , 1. 24 (3H, d, J = 6. 0, 9- C H 3 ) , 1. 45 (9H, s) , 1. 80-2. 11 (3H, m, 3- C H a" 4- C H ) , 2. 15-2. 29 (1H, m, 4- C H ) , 2. 69 (1H, dd, J = 10. 0, 3. 0, 6- C H ) , 3. 27 (1H, d d d, J = 8. 4, 6. 9, 3. 0, a - C H ) , 3. 36 (1H, dd, J = 8. 9, S. 6, 2- C H ) , 3. 60 ( 1 H, d , J = 13. 2 ) , 4. 08 (1H, c, J = 13. 2) , 4. 13 (1H, (iq, J = 10. 0, 6. 0, 8- C H ) , . 79 ( 1 H, s e p t , J = 6. 3) , 6. 36 (1H, s, 0 H ) , 7. 2-7. 4 (5H, m)。
    [0170] ( 2 S , 5 R ) — 1 —ベ ン ジ ル 一 5 — [ ( I S , 2 S ) - 2 ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ 口 リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン 酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 8 c ) の ス ぺ ク ト ルデ ー タ N M R (部分） 1. 10 (3H, d, J = 6) , 1. 16 (3H, d, J = 6. 3) ,
    [0171] 1. 25 (3H, d, 】 =6, 9- C H 3 ) , 1. 5 (9H, s) , 2. 48 (1H, dd, I = T. ？, 3. 2, 6- C H ) , 3. 46 (1H, m, 5- C H ) , 3. 0 (1H, d, ] = 14. 1) , 3. 92 (1 H, d, J = 14. 1) , . 10 ( 1 H , b r , 8 - C H ) , 4. 86 ( i H , s e p t , 】 = 6. 3 ) , 7. 2-7. 4 (5H, m) 。
    [0172] 実施例 23
    [0173] ( 2 S , 5 R ) — 1 一 べ ン ジ ノレ 一 5 — [ 2 - ヒ ド ロ キ シ ：1_^ - ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル ） プ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 9 ) の 合成
    [0174]
    [0175] 実施例 ilと 同様 に し て、 化合物 1 (365fflg, 1. Olrnmo 1) を プ ロ ピオ ン ア ルデ ヒ ド （ 0. 10 mし 1 · 4 m in 01 ) と 反応 さ せ た。
    [0176] 中圧 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酢酸ェ チ ル ー へ キ サ ン 1 ： 6 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 1 、 93mg, 26% ) を 回収す る と と も に、 化合物 9 の 1 種の異性 体 （化合物 9 a 、 無色粘稠物、 52mg, 12% ) お よ び他の 2 種の 異性体の混合物 （化合物 9 b お よ び 9 e ( 79 ： 21) 、 無色粘稠 物、 21 i m g , 50 % ) を得た。
    [0177] ( 2 S 5 R ) 一 1 — ベ ン ジ ル 一 5 [ ( 1 , 2 R ) 一 2 ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 9 a ) の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0178] マ ス ス ペ ク ト ル m / z = 9 ( M ' ) 。
    [0179] I R "e a t) ： 3417, 172 T c m ~ 1 0
    [0180] N M R ： 1. 02 (3H, ί, J = 7. 4) , 1. 06 (3H, d, J = 6. 0) , 1. 11 (3H,
    [0181] 1. J = 6. 3) , 1. 48 (9H, s) , 1. 5-1. 6 (2H, m, 9- C H 2 ) , 1. 68-1. 81 (1H, m, 4- C H ) , 1. 82-2. 10 (3H, n, 3- C H 2 a " ト C H ) ,
    [0182] 2. 57 (1H, dd, J = 9. 0, 3. 0, 6- C H ) , 3. 39 (1H, t, 1=1. I , 2- C H ) ,
    [0183] 3. 54 (1H, ddd, J = 9. 0, 7. 0, 4. 4, S- C H ) , 3. 49 - 3. 64 ( 1 H, b r,
    [0184] O H ) , 3. 78 (1H, d, J =13. 5) , 3. 97 (lHt b r, 8- C H ) , 4. 22 (1H, d , J = 13. 5 ) , 4. 80 (1H, s e t, J = 6. 3) , T. 1-1. 3 (5H, m) 0
    [0185] ( 2 S , 5 R ) — 1 一 ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ ( I S , 2 R ) 2 ー ヒ ド ロ キ シ ー ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ポニ ル） プ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 9 b ) の ス ぺ ク 卜 ノレ " — 夕 N M R 1. 02 (3H, し 】 =7. 5) , 1. 08 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 12 (3H d, J = 6. 3) , 1. 44 (9H, s) , 1. - 1. 65 ( 2 H, m, 9 - C H 2 ) , 1. 80-2. 10 (3H, m, 3- C H 2 a n d 4 - C H ) , 2. 23 ( 1 H , m , 4 - C H ) , 2. ； 6 (1H, dd, J =10. 2, 3. 0, 6- C H ) , 3. 25 (1H, odd, J = 8. 6, 1. , 3. 0, 5- C H ) , 3. 35 (1H, dd, J = 8. 7, 5. 5, 2- C H ) , 3. 63 ( 1 H , d , 】 = 13. 2 ) , 4. 05 (1H, d, ] = 13. 2) , 4. 12 (1H, d d d, 〗 = 10. 2, 1. 5, 2. 1, 8- C H ) , 4. 82 (1 H, s e p i, J = 6. 3) , δ . 26 ( 1 H , b r , 0 H ) , 7. 2-1. 35 (5H, m) 。
    [0186] ( 2 S , 5 R ) — 1 — ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ ( I S , 2 S ) - 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） プ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ノレ （化 合 物 9 c ) の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0187] N M R (部分） 0. 98 (3H, t, J =7. 5) , 1. 11 (3H, d, ] =6. 3)
    [0188] 1. Π (3H, d, ] = 6. 3) , 1. 3 (9 Η, s) , 2. 55 ( 1 Η , d d , ] = Τ . 8 , 2. Τ , δ C Η ) , 3. 69 (1H, d, J =14. 0) , 3. 93 ( 1 Η , d , J = 14. 0 ) , 4. 86 (1Η, s ep t, J = 6, 3)
    [0189] 実施例 Π
    [0190] ( 2 S , 5 R ) — 1 — ベ ン ジ ノレ 一 5 - Γ 2 一 ヒード ロ キ シ 一 2 フ エ 二 ル ー 1 — ( ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン酸ィ―ソ プ ロ ピ ル （化合物 U ) の 合成 実施例 11と 同様 に し て、 化合物 l (365 mg, 1. 0 l imo 1 ) をベ ン ズア ルデ ヒ ド （ 0. U mし 1. 4 in m 0 1 ) と 反応 さ せた。
    [0191] 中圧 シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L。 b a： s i z e 3、 ^酸ェ チル ー へキサ ン 1 ： 6 ) で精製 し、 未反応原料 （化合物 1、 65mg, 18 % ) を回収す る とと も に、 化合物 10の 3 種の異性 体の混合物 （化合物 10 a、 10 b お よ び I Q c ( 13 ： 27 : 60 ) 、 無 色粘稠物、 nSrag , 69%) を得た。
    [0192] ( 2 S , 5 R ) — 1 — ペ ン ジ ノレ ー 5 — [ ( 1 R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — フ エ 二 ル ー 1 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ルボニ ル） ェ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一- 2 — 力 ルボ ン酸ィ ソ プ ロ ピルの 1 種の異性体 (化合物 I Q a ) の ス ぺ ク 卜 ノレデー タ
    [0193] N M R ： 1. 09 (3 H, d, I =6. 0) , 1. 14 ( 3 H, d , J = 6. 3 ) , 1. 2 I (9 H, s) , ί. 8 ί -2. 14 (4Ht is, 3 - C H 2 a n d ト C H 2 ) , 2. 88 ( 1 H , d c , J = 8. Ί, 3. 9 , 6 - C H ) , 3. 35 - 3. 48 ( 2 H, m, 2 - C H a n d 5 - C H ) ,
    [0194] 3. 83 (1H, d, J = 13. S) , 3. 99 ( 1 H, b r , 0 H ) , . 18 ( 1 H , d , J = 13. 5 ) , ' P P P ' H I) 9 £ ' £ ' ( H 3 -9 ' g Έ ' 2 Ό I = [ ' P P Ή I ) 90 " E ' ( H つ - ω ΉΙ) 0 S "2-9 E ' ( H O - pu e 2 H 3 - £ 'n Ή E ) 02 ' 2 - H Ί 'い
    [0195] H 6) £ 1 Ί ' (£ '9 = f 'P Ή£) I I Ί ' (C "9 = f 'P Ή£) 0 I Ί ¾ M N
    [0196] ^ - ^ 1 呦 ^ )> ) * ¾暂 ω謹 " Γ ® 3 α Λ 雞べ ^ — S — ^ Γι a [
    [0197] ^ 丁 { ( ~ ( ^ -i Λ A - ^ ) 一 T 一 ·τ - 乙 一 s — 口 ή Ά - Z - ( S T ) ] - g - ^i ^ /t - T - ( S ' S S )
    [0198] ° ( ^ Ή 0 I ) ^ ' ί - S I " i ' ( H 3 -8 'ω- ^ q Ή I) Π 'S ' (E "9 = f Ί d a s Ή I) Π " ' ( H 0 Ό I ' B 3 = f ' P - Ή I ) Π ' f ' (E Ή = f 'Ρ Ή I) ί 6 '£ ' (S "Π = f 'Ρ Ή I) 2 i '£ ' ( H 3 - 'i 'Β Ο Ό '8 = { p ΉΙ) Π Έ
    [0199] ' ( H 0 -6 't^ "9 '2 'i = f 'P P ΉΠ 6 £ "S ' ( H 〇 - 9 '6 Ί Ό '8= t 'P P
    [0200] Ή I ) U Ί ' ( 1 H 3 - P u E 2 H 0 - £ S I "2- H Ί ' (0 '9
    [0201] = [ ' Ή£) ί ϊ "I ' (s Ή6) S I 'I ' ( £ ' 9 = f ' P Ή £ ) I I Ί H N
    [0202] 4^ - ^ v| ^ ® ( q 01 ^ ^ ) ¾暂 ¾ I： 3 a ,、 雞べ ^ 一 S — べ Γι a o [ -r ( ^ ' 4 一 ： ） 一 ！： 一 二 - 乙 一 S — く- a ^ ー S — （ S T ) ] — S — ，：、 ベ ； y — T — （ S ' S 2 )
    [0203] ' H 0 I； Π ' i - 91 ' ί ' ( Η つ - 8 q 'HU Ί 1 (£ "9 = f Ή 3 s Ήΐ) c 8
    [0204] 一 9 ε 一
    [0205] 6l9lO/l6df/JOd S0960/Z6 ΟΛ J = c a . 8, c a . T, 3. 3, 5 - C H ) , 3. 42 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 5. 7, 2 - C H ) , 3. 72 (1 H, d, 1 = 12. 9 ) , 4. 14 ( 1 H, d, J = 12. 9 ) , 4. 83 (1 H, s e p t , J =
    [0206] 6, 3) , 5. 13 (1 H, d, J = 10. 2, 8 - C H ) , 6. 7 T ( 1 H, s , O H ) , 7, 2 -
    [0207] 7, 45 (10 H, m)
    [0208] 実施例 25
    [0209] ( 2 S , 5 ) — 1 一 ベ ン ジ ル 一 5 - [ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 一 ( 2 — フ ニ ニ ル） 一 1 — ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ノレ） ェ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 ί ί ) の合成
    [0210] 実施例 ί 1と 同様に し て、 化合物 1 (365m g, 1. fllmmo ί) を フ ル フ ラ ール （0, 1 16 mし 1. 4m m o i ) と 反応 さ せ た。
    [0211] 中圧 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e 8、 詐酸ェチ ル ー へキサ ン 1 ： 6 ) で精製 し 、 未反応原料 （化合物 1 、 T m？ , 7 % ) を 回収す る と と も に、 化合物 iiの 2 種の異性 体の混合物 （化合物〖i a およ び l i b ( 56 ： 44) 、 無色粘稠物、
    [0212] 109mg , 24M ) お よ び他の 1 種の異性体 （化合物 ii c 、 無色粘 稠物、 223 mg, 48% ) を得た
    [0213] 化合物 U a の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0214] N M R 1. 11 (3H, d, ] = 6. 3) , 1. 15 (3H, d, ] = 6. 0) , ' 1. 3 ί (9 Η, s) , 1. 8-2. 1 (4Η, m, 3- C Η 2 and 4 - C H り ) , 3. 0 δ (1 H, d c, J 6. δ, 2. 7, 6- C H ) , 3. 37 (1H, i, 2- C H ) , 3. 56 (1H, m, 5- C H ) 3. 69 (1H, d, ] = 13. 7) , 3. 97 ( 1 H , d , 〗 = 13. 7) , 4. 84 ( 1 H , s e p t , i = 6. 3) , 4. 86 (1H, b r, O H ) , 5. 25 ( 1 H , b r , 8 - C H ) , 6. 23-6. 33 (2 H, m) , 7. 2-1. (6H, m) 。
    [0215] 化合物 li b の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0216] N M R ： L 05 (3H, d, 】 =6. 3) , 1. 10 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 42 (9H, s) , 1. 8 - 2. 1 ( H , m , 3 - C H 2 and 4- C H 2 ) , 2. 98 (1 H, c c, J ^ 9. 6, 3. 9, 6 - C H ) , 3. 37 (1H, m, 2- C H ) , 3. 56 (1H, m, 5- C H ) , 3. 72 (1H, d, J = 13. 4) , . 13 ( 1 H , d , J = 13. 4 ) , 4. 79 ( 1 H , s e p i , J = 6. 3) , 5. 06 (1 H, b r, O H ) , . 32 ( 1 H , b r , 8 - C H ) , 6. 23-6. 33 (2H, m) , 7. 2-1. (6H, m) 。
    [0217] 化合物 U c の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0218] I R ( ne a t) ： 3271, Π 28 c m " 1 0
    [0219] N M R ： 1. 09 (3H, d, J =6, 0) , 1. 10 (3H, d , 1 = 6. 3) , 1. 26 (9H, s) , 1. 87 -2. 35 (4H, m, 3 - C H 2 a nd 4 - C H , ) , 3. 35-3. 45 (3 H, m, 2- C H a " 5 - C H a " 6 - C H ) , 3. 68 (1H, d, J =
    [0220] 13. 2) , 4. 18 (1H, d, J =13. 2) , 4. 80 ( 1 H, s e p t , J = 6. 3 ) , 5. 25 (1H, d, J = 10. 2, 8- C H ) , 6. 27 - 6. 33 ( 2 H, m) , 6. 7 T (1 H, s, Ό H
    [0221] T. 2-7. 4 (6H, m)
    [0222] 実施例 26
    [0223] ( 2 S， 5 R )_— 1 一 べ ン ジ ノレ 一 5 — 「 2 — ヒ ド □ キ シ ー 2 一 （ 2 — ピ リ ジ ル） 一 1 — ( t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル ） ェ チ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 ——カ ソレ ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 i 2 ) の 合成
    [0224] 12 実施例 1 ίと 同様に し て、 化合物 1 ( 3 δ 5 m g , 1. 01 m m o 1 ) を ピ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレボキ シ ア ルデ ヒ ド （ 0. 135 m！ , 1. 4 mm o 1 ) と 反応 さ せた
    [0225] 中圧 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L o b a r s i z e B、 齚酸ェチルー へキサ ン 1 ： 6 → 1 ： 1 ) で精製 し、 未反応原料 (化合物 1、 mg, 18 % ) を回収す る と と も に 、 化合物 12の 2 種の異性体の混合物 （化合物 a お よ び 12 b ( 61 : 39) 、 無色 粘稠物、 125ing , 26% ) お よ び他の 2 種の異性体 （化合物 12 c 黄色粘稠物、 156mg , Π%及 び化合物 12 d 、 黄色粘稠物、 29rag
    [0226] 6 % ) を得た
    [0227] 化合物 12 a の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0228] N M R 1. OT (3H, d, ] = 6. 3) , 1. 14 (3H, d, J = 6. 3) , 1. Π (9Η s) , 1. 9-2. 3 (4Η, m, 3 - C Η 2 a η d 4- C Η , ) , 3. 21 ( 1 Η , d d , J 6. 8, 2. 6, 6- C Η ) , 3. 41 (1Η, do, ] = Τ. 8, 5. 4, 2- C Η ) , 3. 64 ( 1 Η , m, 5 - C Η ) , 3. 74 ( 1 Η, d, J = 1 . 1) , . 07 (1 Η, d, ] = 14. 1) , . 84 (1H, s ep t, 1 = 6. 3) , 5. 1 ί ( 1 Η , b r , 0 Η ) , 5. 33 ( 1 Η , b r , 8 - C Η ) , 7. 1-7. 4 (7Η, πι) , 7. 64 (1H, m) , 8. 50 (1 Η, m) 。
    [0229] 化合物 12 b の ス ぺ ク ト ルデー タ
    [0230] N M R ： 1. 05 (3H, d , J=6. 3) , 1. 11 ( 3 Η , d , J = 6. 3 ) , 1. 23 (9Η, s) , 1. 8-2. 3 (ΊΗ, Hi, 3 - C Η η a η d 4 - C Η 2 ) , 3. 06 ( 1 Η , d d , J S. 1, 3. 3, 6- C Η ) , 3. 42 (1H, 2 - C Η ) , 3. Π (1H, m, δ- C Η ) , 3. 76 (1 Η, d, ] = i 3. 4) , 4. 21 (1H, d, J = 13. 4) , 4. 80 (1Η, s e p t, J = 6. 3) , 5. 21 (1H, b r, O H ) , 5. 46 ( 1 H , b r , 8 - C H ) , 1. 1 - T. 4 (6 H, in) , 7. 58 (1 H, m) , 7. 68 (1H, m) , 8. 53 (1 H, m) 0
    [0231] 化合物 12 c の ス ペ ク ト ルデー タ
    [0232] I ( nea t) ： 3282, 172 I c ni 曰
    [0233] o
    [0234] Θ 〇 臼 Λ
    [0235] tl
    [0236] oo o ，， , ^ o )， c H ,一、 ' '
    [0237] o
    [0238] ，o日m C EC -
    [0239] 〇
    [0240] 〇 曰
    [0241] Aί -
    [0242] 〇 o
    [0243] 実施例
    [0244] ( 2 S , 5 R ) — 1 一 べ ン ジ ノレ 一 5 — （ t — ブ ト キ シ カ—ル ポ ニ ル メ チ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 ィ ソ プ 口' ピ ノレ （化合 物 1 ) の 合成
    [0245]
    [0246] 1 ) ア ル ゴ ン 雰 囲 気下、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン （ 1 i . 0 m 1 , IL 5 mm o 1 ) の T H F ( 250 in 1 ) 溶液 に — 60。C で n — ブ チ ル リ チ ウ ム ( l. M Zへ キ サ ン 、 46. 2m l , 72mnio 1 ) を 滴下 し て 同 温度 で 5 分 間 、 つ い で 氷 冷下 で 2 G分 間 撹拌 し た 。 こ の 溶液 に — 65 °C で酢 酸 t 一 ブ チ ル （9. ϊπι1, Π mm 01 ) の T H F ( 15m l) 溶 液 を 滴下 し て 30分 間撹拌 し 、 続 い て N — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー L 一 ピ ロ グ ル タ ミ ン 酸 ィ ソ プ ロ ピ ノレ エ ス テ ノレ （ 20. 00 g , 65. δ mm 01 ) の T H F ( 25ml ) 溶 液 を 滴下 し て δ Q分 間撹拌 し た 20%塩化ァ ン モ ニ ゥ ム水溶液 2Qnilを加えて反応を停止 し 、 有 機層を分液 し 、 水層を齚酸ェチ ル で抽出 し、 有機顔を合わせて 飽和食塩水で洗い、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を留去 じた。 真空ポ ン プで十分 に溶媒を除い た。 淡黄色粘稠液体 （27. S8 g , 100 % ) と し て （ 2 S ) — 2 — (ベ ン ジル ォ キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ ） 一 6 — f t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ） 一 5 — ォ キ ソ へ キ サ ン酸イ ソ プ ロ ピル （化合物 13 ) を得た
    [0247] 化合物 の ス ぺ ク ト ルデ一 ダ
    [0248] N M R ： 1. 0 - 1. 30 ( 6 H , m ) , 1. 6 (9 H, s) , 1. 85 - 1. 99 ( 1 H, m, 3- C H ) , 2. 10-2. 26 (1H, m, 3- C H ) , 2. 52-2. 11 (2H, i, - C H 2 ) , 3. 33 (2H, s, 6- C H 2 ) , 4. 30 (1H, m, 2-CH) , 4. 97-5. 1 (1H, m) , 5. 10 (2H, s) , a. 3 Ϊ (1 H, b r - d, N H ) , 7. 25- T. 4 (όίί, m) 2) 化合物 U ( 2 Ϊ . g , 65. 5mnio 1) の イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ノレ コ ー ル ( 200 ml) 溶液に酢酸 （7. 5 ml， 130mmoい を加え 10%パ ラ ジ ウ ム炭 素 （650mg) を触媒 と し て常圧で 37時間水素化分解 し た。 続い て . 酸化白金 （370mg) を加え、 再び常圧の水素下で 128 時間還元 し た （ こ の 間、 酔酸 （ 3. 2 is！ ) よ び酸化白金 （ 100 m ) を追加 し た） c 触媒を ろ 別 し、 滅圧下に約 iOOml ま で濃縮 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム （ 30 g , 35 Ϊ m m 01)及び水 （ 40 m ί ) を加え て撹拌 し た。 ガ ス の発生が弱 ま っ た と こ ろ で さ ら に 水 （ 2Qml ) を加え た。 残留 イ ソ プ ロ ピ ルア ル コ ー ルを減圧下に 留去 し 、 水 （ 20 m 1 ) を追加 し て酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗 い 、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を留去 し た。 黄色液体 （17. 05 g , 96% ) と し て （ 2 S , 5 R ) 一 5 — ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ル メ チ ノレ ） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン 酸 イ ソ プ ロ ピル （化合物 14 ) を得 た。 化合物 14の ス ぺ ク ト ル デー タ
    [0249] I R ( ne a t) ： Π 30 cm— 1。
    [0250] N M R ： 1. 24 (3H, d, 】 =6. 3) , 1. 25 ( 3 H , d , J = 6. 3 ) , 1. 5 (9H, s) , 1. 34-1. 5 (1H, m, 4- C H ) , 1. 84 - 1. 99 ( 2 H, m, 3 - C H a nd 4- C H ) , 2. 02-2. 15 (1H, m, 3- C H ) , 2. 42 ( 1 H , d d , ] = 15. 5 , 6. 2 , 6 - C H ) , 2. 50 (1H, d d, J =15. 5, 7. 4, 6- C H ) , 3. 42 ( 1 H, m, - C H ) , 3. 72 (1H, d d, J = 8. 7, 5. , 2- C H ) , 5. 03 ( 1 H , s e p 6. 3 )。
    [0251] 3) 乾燥雰囲気下、 化合物 U ( n. G g , 62. δπιπι o I ) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （200ml) 溶液に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン （9. 6mし 69 mm o I ) を加 え、 さ ら に室温で臭化べ ン ジ ル （ 9. 0 mし T 6 mm 01 ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 Q Π) 1 ) 溶液を滴下 し て 時間撹拌 し た。 こ の 間、 臭化べ ン ジ ル （ 0. 75ml) を 2 回追加 し た。
    [0252] 減圧下に 溶媒を留去 し 、 酢酸ェ チ ル （20flml) を加え、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 脱水 し、 減圧下 に 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 7O 0 x Omm ， 酢酸ェ チ ルーへキ サ ン ひ 0 0 → 7
    [0253] 9 3 ) で精製 し、 無色液体 （19. 58 g , と し て化合物 1 を 得 た
    [0254] 化合物 1 の ス ペ ク ト ル デ ー タ
    [0255] I R ( ae a O ： 29 cm—
    [0256] N M ： 1. 10 ( 3 H , c , J = 6. 3 ) , 1. 15 (3H, d, J =6. 3) , 1. 2 ( 9 Η , s) , 1. 62 - 1. 75 ( 1 Η, m, 4 - C Η ) , 1. 81 - 2. 08 ( 3 Η, πι, 3 - C Ή q a π d 4- C Η ) , 2. 24 (ίΗ, dd, J = 14. 9, 9. 2, 6- C Η ) , 2. 4 (1H, dd, J = 14. 9, 4. 4, o- C H ) , 3. 16 (i H, m, 5 - C H ) , 3. 30 ( ί H， "， 】 = 7. S . 6. 6, 2- C H ) , 3. 77 (1H, d, J = 14. 0) , 3. 89 (i H, d, J = 14. 0) , 4. 8o (1H, sept, J = 6. 3) , 7.. 2-7. 3 δ (5H, m) 。
    [0257] 実施例
    [0258] _( 2 S , 5 R ) - 1 — ペ ン ジ ノレ ー 5 — ( _t — ブ_ト キ シ カ ル ボ: ニ ル メ チ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン 酸 メ チ ル （化合物 3 ) の 合成
    [0259] 1 ) 実施例 27— Π と 同 様 に し て 、 Ν —ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ー L — ピ ロ グ ル 夕 ミ ン 酸 メ チ ル エ ス テ ル を 酢酸 t 一 ブ チ ル と 反応 さ せ 、 淡黄色粘稠 液体 （収率 〜 1(H % ) と し て （ 2 S ) 一 2 — （ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ポ ニ ル ァ ミ ノ ） 一 6 — ( t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル） 一 5 — ォ キ ソ へ キ サ ン 酸 メ チ ル （化 合物 15 ) を 得 た
    [0260] 化合物 15の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0261] N M R 1. 46 (9H, s 1. 87-2. 01 (1H, m, 3- C H 2. 10-2. 27
    [0262] (1H, Hi, 3- C H 2. S 1-2. ϊ 5 (2H, m, 4- C H 3. 33 (2H, s, 6
    [0263] C H 3. 4 (3H, s) , 4. 35 (1H, m, 2- C H ) , 5. 10 (2H, s)
    [0264] 5. 39 (1 H, b r -d, N H ) , 7. 25 - . 4 ( 5 H , m )
    [0265] 2) 実施例 — 2) と 同 様 に し て 、 化合物 15 ( 5. (U g , 12. 9mmo I ) を反応さ せた。 ただ し 、 溶媒に は メ タ ノ ー ル （ 4 fl m 1 ) を用 い た 黄色液体 （ 2. g， 86% ) と し て （ 2 S , 5 R ) 一 5 — ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル メ チ ノレ） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ル ボ ン 酸 メ チル （化合物 1 を得た。
    [0266] 化合物 16の ス ぺ ク ト ルデー タ
    [0267] N M R : 1. 5 (9 H, s) , 1. 33 - 1. ( 1 H, i, - C H ) , 1. 83 - 2. 00 (2H, m, 3 - C H a E d 4 - C H ) , 2. 04 - 2. 17 ( 1 H, m, 3 - C H } , 2. 44 (1H, d d, J = l 5. 6, S. 0, 6 - C H ) , 2. 48 ( 1 H, d d, J = 15. δ , 7. 2 , 6 - C H ) , 3. 43 (1H, ni, 5 - C H ) , 3. ΐ 2 (3H, s) , 3. 79 (1H, c c, J = 9. 0, 6. 0 , 2 - C H ) o
    [0268] 3) 実施例 27— 3 ) と 同様に し て、 化合物 ( 622 m g , 2. 56 m o I ) を反応さ せ た （室温 2 ί時間） 。
    [0269] 中圧 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Lo ba r s i z e 8、 酸ェ チル ー へキサ ン 1 ： 5 ) で精製 し た。 無色液体 （649m, 76% ) と し て化合物 3 を得た。
    [0270] 化合物 3 の ス ぺ ク ト ルデー タ
    [0271] マ ス ス ペ ク ト ル m Z z = 333 ( Μ τ ) 。
    [0272] I R ( a e a t) ： 1729 c m " 1 0
    [0273] N M R i. 43 (9 H, s) , 1. 65 - 1. T7 (i H, ni, 4 - C H ) , 1. 84 -2. 08 (3H, m, 3- C H 2 and 4 - C H ) , 2. 27 (1H, d d , J = 14. 8 , 9. 1 , 6 -
    [0274] CH) , 2. 58 (1H, d d, J = 14. 8, 4. 3, 6- C H ) , 3. 14 (1H, in, o- C H
    [0275] 3. 33 (1H, dd, I = ca. 1, ca. 8, 2- C H ) , 3. 48 (3H, s) , 3： 70 ( 1 H , d J = 13. 9) , 3. 93 (1H, d, 】 = 13. 9) , 1. 2-1. 35 (5 H, m)。
    [0276] 実施例 29
    [0277] ( 2 S , 5 R ) ベ ン ジ ル ( メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル メ チ ル）—ピ ロ—リ ジ ン 一— 2 — カ ル ボ ン 酸 ィ ソ プ ロ ピ ル （化合物 5 の合成
    [0278]
    [0279] 1 ) 実施 例 Π— 1 ) と 同 様 に し て 、 N — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ポ 二 ル 一 L — ピ ロ ダ ル タ ミ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル エ ス テ ル （ 2. Oi g ,
    [0280] 6. 5 δπιπιο 1 ) を 酢酸 メ チ ル と 反 応 さ せ た
    [0281] 黄色粘稠液体 と し て粗 （ 2 S ) - 2 - ( ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニルァ ミ ノ ） 一 6 — （メ 卜 キ シ カ ルボニル） 一 5 — ォ キ ソ へ キサ ン酸イ ソ プ ロ ピル （化合物 1 Π を 2. 46 g得た （約 9 %の不 钝物を含み、 化合物 Πと し て は 2. g , 91% ) 。
    [0282] 化合物 17の ス ぺ ク ト ノレデー タ
    [0283] I R ( neat) ： 3359, 1723cm—
    [0284] N M R ： 1. 22 - 1. 30 ( 6^^) , 1. 83 - 1. 99 ( 1 , m, 3 - C H ) , 2. 12- 2. 30 (lHr m, 3- C H ) , . S 0 - 2. 77 ( 2 H, m, 4 - C H , ) , 3. 44 (2H, s, 6 - C H 2 ) , a.72 (3H, s) , 4. 30 (1H, D, 2- C H ) , 4. 9 ί - 5. 1 ( 1 H , m) , a. 11 (2H, s) , 5. 37 (1H, b r - d, N H ) , 7. 2 a'-T. 4 (5H, m) 。
    [0285] 2) 実施例 2 ί— 2 ) と 同様に し て、 化合物 Π ( 2. 4 S g 、 化合物 Π と し て は 6. 0 Immo 1 ) を反応 さ せた。
    [0286] た だ し 、 ^酸ェチル抽出 の際、 水層 に食塩 と炭酸水素ナ ト リ ゥ ム を過剰に加え十分に抽出 し た。 黄色液体 と し て粗 （ 2 S , 5 R ) — 5 — （メ 卜 キ シ カ ルボニル メ チル） ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ルボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 18 ) を 1. 3 Q g得た （約 U %の 不純物を含み、 化合物 18と し て は約 74% ) 。
    [0287] 化 ^物 18の ス ペ ク ト ルデー タ
    [0288] N M R 1. 24 (3H, d, J =6. 2) , 1. 2 ό (3Η, d, J =6. 4) , 1. 35-1. 8
    [0289] (1H, m, 4- C H ) , 1. Π-·2· 02 (2 H, m, 3 - C H a ad ト C H ) , 2. 04 2. Π (1 H, m, 3- C H ) , 2. 53 (1H, dd, J = 15. 8, 6. 0, 6- C H ) , 2. 58 (1 , dd, 】 = 15. 8, Ϊ. 5, 6- C H ) , 3. 49 (1H, i, 5- C H ) , 3. 69 (3H, s) , 3. 74 (1H, dd, ] = 8. ？, 5. 6, 2- C H ) , 5. 03 ( 1 H , s e p ί , ] = 6. 3 )。
    [0290] 3) 実施例 Π— 3) と 同様 に し て、 化合物 18 ( 1. 3G g 、 化合物 18 と し て 1. 03 g ， 4. 49mmo 1) を反応 さ せ た （室温 28時間） 。
    [0291] 中圧 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L 0 b a： s i z e B、 酢酸ェ チ ル ー へキ サ ン 1 ： 5 ) で精製 し た。 無色液体 と し て化 合物 5 を得た。 1. 228 g ( 86% ) 。
    [0292] 化合物 5 の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0293] I R ( nea t) ： 1735 c m ~ 1 0
    [0294] N M R ： 1. 11 (3H, d, 1 = 6. 3) , 1. 16 ( 3 H , d , ] = 6. 3 ) , 1. 62-1. 1 (1H, m, 4- C H ) , 1. 82-2. 10 ( 3 H , m , 3 - C H 0 a " 4 - C H ) ,
    [0295] 2. 35 (1H, dd, 15. 3, 9. 0, 6- C H ) , 2. 58 (1H, dd, J = 15. 3, 4. 5, 6- C H ) , 3. 22 (1 H, m, 5 - C H ) , 3. 33 ( 1 H , d d , J = 7. 8 , 6. , 2 - C H ) ,
    [0296] 3. 63 (3H, s) , 3. 83 (2H, ABq, 】 = 14. 0) , 4. Π (1H, s e t, J = 6. 3) , 7. 2-7. 35 (5H, πι)。
    [0297] 以下 に 、 （ 2 S , 5 R ) — 1 — ベ ン ジ ル 一 5 — [ ( R ) - 2
    [0298] — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — メ チ ノレ ー 1 一 （ ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — カ ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化合物 2 a ) か ら （ 5 R , 6 R ) - 6 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピ ル） 一 2 — [ ( 3 S ) 一 ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル チ オ ] — 1 一 カ ルバ ー 2 — ぺ ネ ム 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 （化合物 S 9 ) を 得 る 一 連の反応工程 （参考例 1 ) 、 お よ び （ 2 S ， 5 R ) — 1 — ベ ン ジ ル 一 5 — C ( 1 S , 2 ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 — ( t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） プ ロ ピ ル ] ピ ロ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン酸ィ ソ プ ロ ピ ル （化合物 8 b ) か ら （ 5 R , 6 S ) — 6 — [ ( R ) — 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] 一 2 — [ ( 3 S ) 一 1 — ( p — 二 ト 口 べ ン ジ ルォ キ シ カ ノレ ボニ ル） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — イ ノレ チ ォ ] 一 1 — カ ルバ ー 2 — ぺ ネ ム 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 P — 二 卜 口 べ ン ジ ル (化合物 S 16) を得 る 一連の反応工程 （参考例 2 ) を参考の た め に例示する 。
    [0299] な お、 実施例 U〜 29で用 い た略号の他に以下の も の を用 い た c D B ϋ ： 1, 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5, 4, 0 ] 一 7 — ゥ ン デ セ ン D M F ： Ν , Ν — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド
    [0300] Ρ Ν Β ： パ ラ ニ ト ロ べ ン ジ ル
    [0301] Ρ Ν Ζ ： パ ラ ニ ト ロ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ル
    [0302] 参考例 1
    [0303] ) ( 3 S , 5 R , 6 R ) — 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ ジ 一 2 — プ π ピ ル） 一 1 一 力 ノレ ノく ぺ ナ ム 一 3 — 力 ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル
    [0304] (化合物 S _1 ) の合成
    [0305] 化合物 2 a と 2 b の混合物 （ 29 : 71) ( 3. 08 , 1. 34 mm o 1 ) の メ タ ノ ー ル （ ΠπιΙ ) 溶液 に酢酸 （ Q. 42ml , 7. 3mm。 l) を加え 、 10 % パ ラ ジ ウ ム炭素 （ 120 ra g ) を触媒 と し て常圧で 7 時間水素化分 解 し た。
    [0306] 触媒を ろ 別 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し た。 残留物を酢酸ェ チ ル溶液 と し 、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で洗 い、 水層 を 酢 酸ェ チ ルで逆抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を合わせて飽和食塩水で 洗い 、 脱水 し 、 減圧下 に 溶媒を留去 し た。 微黄色粘稠液体 と し て N — 脱保護体を得た。 2 · Π g ( 96. 5 % ) 。
    [0307] 乾燥雰囲気下、 こ の N — 脱保護体の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3 m l ) 溶液 に氷冷下 4 N塩化水素ノ ジ ォ キ サ ン （ 30πι 1) を加え て室温 で 23時間撹拌 し た。 減圧下 に溶媒を留去 し 、 残留物 に へ キ サ ン を加え て減圧下 に留去 し （ 3 回） 、 真空 ポ ン プで減圧 し て、 微 黄色泡状固体を得た （ 2. g ) 。 乾燥雰囲気下、 こ の泡状物の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5 Qm l ) 溶液に氷冷下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン （i. 3 9. 3 in瓜 ο 1 ) と 水溶控カ ルポ ジ イ ミ ド （ 1 ー ェ チノレ 一 3 '— [ 3 — ( ジ メ チルァ ミ ノ ） プ ロ ピル ] カ ルポ ジ イ ミ ド塩酸塩 （ 1 · 8 g , 9. 4mmo l) を加えて室温で 12. 5時間撹拌 し た。 溶媒を谅圧下に留 去 し、 水を加え、 酢酸ェ チ ルで抽出 し、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和 食塩水で い、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を留去 し た。
    [0308] 残留物を 2 回 に分けて中圧 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ Lo ba r s i z e B、 ^酸ェ チル ー へ キ サ ン 1 ： 1 ) で精製 し - 化合物 S 1 ズ徼黄色微針伏晶、 ιηρ· 69 〜 7 β. 5°C 、 4 m 、 化合 物 2 a か ら の収率 、 お よ び化合物 2 b 由来の 6 位異性体 ( ( 3 S , 5 R , 6 S ) —体、 淡黄色粘稠液体、 4mg 、 化合 物 2 b か ら の収率 71 % ) を得た。
    [0309] 化合物 S 1 の ス ペ ク ト ルデ ー タ
    [0310] I R ( K B r ) ： 3450, 3520, 1740, 1720 cm_ 1 0
    [0311] N M R ： 1. 25 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 7 (3Η, s) , 1. 30 ( 3 H, d , J = 6. 2) , 1. 7 (3H, s) , 1. 88 m, 1- C H ) , 2. 23 - 2. 33 ( 2 H, m, 2- C H 2 ) , 2. 53 (1 H, s, O H ) , 2. 85 (1H, m, 1 - C H ) , 3. 23 (IK, dd, J = a. 1, 1. I, 6 - C H ) , 3. 77 (iH, d i, J = 9. 8, 5. 5, ό- C H ) , 3. 89 (1 H, πι, 3 - C H ) , . 09 ( 1 H , s e p t , J = 6. 3 ) 0
    [0312] (b) ( 5 R , 6 R ) — 6 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — プ ロ ピ ル ）
    [0313] - 3 — フ ェ ニ ル セ レ ノ 一 1 一 力 ノレノ' ペ ナ ム ー 3 — 力 ル ボ ン酸 ィ ソ プ ロ ピ ル （化合物 S 2 ) の 合成
    [0314] ア ル ゴ ン雰囲気下、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン （ a . 46 πι 1 , 3. 3 mm 01 ) の T H F ( 9 ml) 溶 液 に 一 70 °Cで n — ブ チ ノレ リ チ ウ ム
    [0315] ( 1. 6 M Zへキ サ ン 、 1. 9m l , 3. 0 m m。 1 )を加え て 30分間撹捽 し た こ の溶液に ー 7 Cで化合物 S l (308fflg, i. 21fflino ! ) の T H F ( 3 m l) 溶液を滴下 し て 26分間撹拌 し 、 続い て フ エ 二 ル セ レ ネ ニ ル ク ロ リ ド （350mg, 1. 8mmoり の T H F ( 2 ml) 溶液を滴下 し て 5 分間撹拌 し た
    [0316] 10%塩化 ア ン モ ニ ゥ ム 水溶液 （ 18m l ) を加え て反応を 停止 し 酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗い 、 脱 水 し 、 減圧下に溶媒を 留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酢酸ェ チ ル — へ キ サ ン 1 ： 2 ) で精製 し、 化合物 S 2 の 2 種の異性体の混合物 （ 78 : 22、 黄色粘稠物、 343 m g , 69 % ) を得た。
    [0317] 化合物 S 2 の ス ペ ク ト ル デ ー タ
    [0318] 低極性異性体の N M R : 1. 21 ( 3 Η , s ) , 1. 2 T (6H, d, J = 6. 3) , 1. 44 (3Η, s) , 1. 80 - 1. 93 ( 1 Η, m, 1- C H ) , 1. 92 s, O H ) , 2. 25 - 2. 36 (iH, i, 2- C H ) , 2. δ 1 - 2. 81 (2 H, m, 1 - C H a n c 2 - C H ) , 3. 22 (1H, d, J = 5. T, δ - C H } , 3. 53 (1H, m, 5 - C H ) ,
    [0319] D. 09 (1H, s e p t, J = 5. 3 ) , 7. 2 ό - ΐ . 4 ( 3 H ( in ) , 7. 6-7. T (2H, m) 0
    [0320] 高極性異性体の N M R ： 1. 13 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 1 (3 H, d, J = δ. 3) , 1. 29 (3H, s) , 1. 53 (3H, s) , 1. 81 ( 1 H, s , 0 H ) , 1. 85 - 1. 96 (IH, m, 1- C H ) , 2. 40 - 2. 59 ( 2 H, m, 2- C H 2 ) , 2. 90 ( 1 H, m, 1 - C H ) , 3. 25 (IH, d, J = 5. 4, δ- C H ) , 3. 8 (IH, ø, 5- C H ) , 4. 81 (IH, s e t, J = 6. 3) , 7. 2 a-'i. 4 (3H, m) , 7 · ί - 7 , 8 ( 2 H, m)。
    [0321] (c) ( 5 R , 6 R ) — 6 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル） 一 1 — カ ル メく 一 2 — ぺ ネ ム ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ィ ソ プ ロ ピ ノレ （化 合物 S 3 ) の合成
    [0322] ア ル ゴ ン 雰囲気下、 化合物 S 2 ( 2 種の異性体 （ Π : Π) 、 343 m g , 0. 836mrao l)の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 10ml) 溶液 に 一 30 °Cで メ タ ク ロ ロ 過安息香酸 （320mg, 1. 8mmo l)の ジ ク 口 ロ メ 夕 ン （3. 5 ø I ) 溶液を滴下 し て 30分間撹拌 し 、 続 い て 同温度で ト リ ェ チ ル ァ ミ ン （ 0. 35ral, 2. 5 in ra 01 )を滴下 し て 30分間撹拌 し た。
    [0323] 反応液を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水で洗い、 水層を酢酸ェ チ ル で逆抽出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を合わ せ て飽和食塩水で洗 い 、 脱 水 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 詐酸ェ チ ル 一 へ キ サ ン 1 ： 2 → 1 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 S 3 (無色結晶、 cip. 〖 08〜 110 °C、 149mg , 70% ) を得た。
    [0324] ィ匕合物 S 3 の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0325] I R ( K B r ) ： 3450, 1770, Π 50, Π 20 , 1680 c m " 1 0
    [0326] N M R ： 1. 1 (3Η, s) , 1. 31 ( 3 H , d , ] = 6. 3 ) , 1. 32 ( 3 Η , d , J = 6. 5) , 1. 51 (3Η, s) , 1. 61 (1 Η, s, 0 Η ) , 2. 67 ( 1 Η , d d d , ] = 18. ϊ , 10. 1, 3. 1, 1- C Η ) , 3. 59 (1H, d, ] = 6. 1, 6- C Η ) , 3. 78 (1H, ddd, 】 = . 7, 9. 0, 2. 6, 1 - C Η ) , 4. 32 (1Η, d d d , J = 10. 1, 9. 0, 6. 1, ό- C H ) , 5. 15 (1H, s e t, J = 6. 3) , 6. 52 ( 1 H, d d , J = 3. 1 , 2. 6 , 2 - C H ) , 2 - C H と 6 - C H の 間 に微小 な カ ッ プ リ ン グ （ く 1 H を認め た
    [0327] (α) ( 5 R , 6 R ) — 6 —一（ 2 — ヒ—ド ロ キ シ 一—2 — プ ロ—ピ ル）
    [0328] — 2 — ェ チ ル チ オ 一 1 — カ ルバぺ ナ ム 一 3 — カ ル ボ ン酸ィ ソ プ 口 ピル （化合物 S 4 ) の合成
    [0329] 乾燥雰囲気下、 化合物 S 3 ( 149 m g , 0. 588mmo !) の ジ ク 口 口 メ タ ン （ 9 ml) 溶液に 一 30。Cでエ タ ン チオ ー ル （O. O ml, 1. 3ΙΕ m ο 1 ) と D Β ϋ ( 0. ΙΗ 0 mし 0. 2 Τ m m ο 1 ) を加えて同温度で 80分間撹 拌 し た。
    [0330] 反応液を 酸ェチ ル で希釈 し 、 5 % ク ェ ン酸水溶液、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 脱水 し、 減圧下 に溶媒を留去 し て、 化合物 S 4 の 2 種の異性体の混合物 （ 71 :
    [0331] 29、 微黄色粘稠物、 i Ϊ 7 m g , 95% ) を得た
    [0332] e) ( 5 R， 6 R ) — 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル） 2 ー ェ チ ノレ チ ォ 一 1 — カ ル バ ぺ ナ ム 3 力 ノレ ボ ン酸 p — 二 卜 口 べ ン ジ ル （化合物 S 5 ) の 合成
    [0333]
    [0334] 化合物 S 4 ( 2 種の異性体 （ 72 : 28) 、 239 mg , 0. Ϊ 58 πι ta o 1 ) の T H F — 水 （ 2 ： 1 、 9 ml) 溶液に 氷冷下 I N水酸化ナ ト リ ゥ ム 水溶液 （0. 758mし 0. 758min() l)を 5 回 に 分 け て 8 分お き に加 え た。 氷冷下で 3 fl分間、 室温で 3 時間撹拌 し た。 水 （ 3 in i ) を 加 え 、 T H F を 減圧下 に 留 去 し 、 残留 水溶液 を エ ー テ ル で 洗 た （エ ー テ ル溶液か ら は化合物 S 4 ( ί 2mg, 30% ) を 回収 し た） 。
    [0335] 水を 減圧下 に 留去 し て乾固 さ せ、 乾燥雰囲気下、 残留物 （淡 黄色 ァ メ 状 物） の D M F ( 7 m l) 溶液 に 臭化パ ラ ニ ト ロ ベ ン ジ ル （ 180 m g , 0. 83 mm o 1 ) を 加 え て 室 温 で 3. 8 時間撹拌 し た 。 D M F を減圧下 に留去 し 、 酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 半飽和食塩水 で洗 い 、 水層 を酢酸ェ チ ルで逆抽出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を 合わ せて 飽和食塩水で洗い 、 脱水 し 、 減圧下 に 溶媒を留去 し た。 残 留物を中圧 シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L。 1) a r s i ze 醉酸ェ チ ル ー へ キ サ ン 1 2 ) で精製 し、 化合物
    [0336] S 5 の 1 種の異性体 （微黄色粘稠物、 l mg ， 33% ) を得た 化合物 S 5 の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0337] M R ： 1. 22 (3H, t, J=T. ό) , 1. 2 δ (3Η, s) , 1. 8 (3Η, s) , 1. 72 (1H, s, 0 Η ) , 2. 34 (1H, m, 1- C Η ) , 2. a Τ (2Η, c, J = T. 5, S C Η 2 ) , 2. 87 (1Η, dad, J =12. 8, 11. 8, 9. 7, 1- C H ) , 3. 42 (1H, d, J = 5. 4, 6- C H ) , 3. 72 (1H, d ίί, J =11. 8, 8. T, 6. 5, 2- C H
    [0338] 3. 92 (1H, in, 5- C H ) , 4. 22 (1H, d, J =8. 7, 3- C H ) , . 31 (2H,
    [0339] AB q, J =l 3. 4) , 7. 56 (2H, d) , 8. 24 (2H, d)
    [0340] (f ) ( 5 R , 6 R ) — 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル） 一 2 — ク ロ 口 一 2 — ェ タ ン ス ル フ ィ ニ ル — 力 ノレノく ぺ ナ ム
    [0341] カ ル ボ ン 酸 P —三 ト 口 ベ ン ジ ル —（化合物 S 6 ) の合成
    [0342] 乾煖雰囲気下、 化合物 S 5 ( 50 m g, (K Ummo l) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 4 E 1 ) 溶 液 に 水 （ 0. 011 mし 0. 61 im 01 ) 及 び ピ リ ジ ン (0. 030 m l , 0. 37min o 1 ) を加え、 さ ら に 氷冷下 ョ 一 ドベ ン ゼ ン ジ ク ロ リ ド （ 84ng, 0. 31 mi 01 ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （1. 5m l ) 溶液を 滴下 し て 同温度で 30分間撹拌 し た。 続 い て、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン (0. 034 m l , 0. 24mmo 1 ) を加えて 10分間撹拌 し た。
    [0343] 酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水、 飽和食塩水で洗い 、 脱水 し 、 減圧 下 に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ L o b a r s i z e A、 酢酸ェ チ ル — へ キ サ ン 1 ： 1 → 1 0 ) で精製 し 、 化合物 S 6 の い く つ かの異性体 と 少量の （ 5 R 6 R ) 一 6 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — プ ロ ピ ル ） 一 2 — ェ タ ン ス ル フ ィ ニ ル 一 力 ノレ ノく 一 2 — ぺ ネ ム 一 力 ノレ ボ ン酸 p — 二 ト 口 べ ン ジ ル （化合物 S 7 ) の混合物 （微黄色粘稠物、 58mg) を 得た
    [0344] な お、 化合物 S 6 が異性体の混合物で あ る こ と 、 な ら び に 化 合物 S 7 が混 じ っ て い る こ と は、 次の工程ですベて 同一化合物 へ と 変換 さ れ る の で何 ら 問題 は な い
    [0345] ( ) ( 5 R , 6 R ) 一 6 ― ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — プ 口 ピ ル ） — 2 — [ ( 3 S ) - 1 - ( P — ニ ト ロ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ） ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル チ オ ] — 1 一 力 ノレ バ ー 2 — ぺ ネ ム 一 力 ノレ ボ ン 酸 P — ニ ト ロ べ ン ジ ル （化合物 S 8 ) の合成
    [0346] ア ル ゴ ン雰囲気下、 化合物 S 6 と S 7 の混合物 （ 44mg、 50 m g の化合物 S 5 か ら 得た） の D M F ( 3 ml) 溶液に一 30 °Cで D B ϋ (0. 014ml, 0. 094m mo 1)を加え て 34分間撹拌 し た。 続い て、 同温 度 で （ S ) — 3 — メ ノレ カ プ ト 一 1 — ( p —ニ ト ロ ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ゾレ ボ ニ ノレ） ピ ロ リ ジ ン （ 33 m g , 0. 12mmo 1 ) の D M F ( 0. 1 ό ml) 溶液を加えて 40分間撹拌 し た。
    [0347] 5 %ク ェ ン酸水溶液を加え て酢漦ェ チルで抽出 し、 酢漦ェ チ ル溶液を半飽和食塩水、 飽和食塩水で洗い、 脱水 し 、 弒圧下に 溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ Loba r si ze A、 酢酸ェ チ ル — へ キ サ ン 2 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 S 8 を得た。 黄色粘稠物、 4 g。 D M F (約 0, .5mg) と 詐酸ェチ ル （約 3. 5 in ) を含み、 化合物 S 8 と し て は 3了 m g。 化 合物 S 5 か ら の収率 8%。
    [0348] 化合物 S 8 の ス ぺ ク ト ルデ 一 夕
    [0349] I R ( ne at) ： 3 17, 1778, lTOTcm N M R 1. 29 (3H, s) , 1. 54 (3H, s) , 1. 5 - 1. i ( r , 0 H
    [0350] 1. 93 - 2. 09 ( 1 H , b r , 4' - C H 27-2. 43 (1H, m, 4' - C H
    [0351] 2. Π-3. 06 (1H, n, 1 - C H ) , 3. 43-3. 59 (2H, m) , 3. 60-3. 72 (1H, m) , 3. 64 (1H, d, J = 5. i, 6- C H ) , 3. 74 - 3. 92 ( 2 H , m ) , 4. 20-4. 4 T (2 H, m, 1 - C H and 5 - C H ) , 5. 23 (2H, s) , δ. 23 (1H, d, J =
    [0352] 13. 8) , 5. 51 (1H, d, J =13. 8) , ί . δ 1 ( 2 H , d ) , 7. 66 (2H, d) , 8. 23
    [0353] (4 H, d)
    [0354] ( h ) ( 5 R , 6 R ) - 6—— （ 2 — ヒ ド 口 キ ン一 2 — プ ロ ピ ノ^_ 一 2 — [ ( 3 S ) 一 ピ ロ リ ジ ン 一 3 — ィ ル チ オ ] 一 1 — カ ノレ ノ
    [0355] — 2 —ベ ネ ム ー カ ル ボ ン酸 （化合物 S 9 ) の 合成
    [0356]
    [0357] 化合物 S 8 ( 35. 5mg, Q. QS mQ l)の リ ン 酸緩衝液 （0. 1M , p H
    [0358] 7. 0) — T H F 溶液 （ 6 ： 5 、 5. 5m 10 % パ ラ ジ ウ ム炭素 （ 1 δ nig) を加え 、 常圧で 2. 7 時間水素化分解 し た。
    [0359] パ ラ ジ ウ ム炭素を ろ 別 し 、 ろ 液の T H F を減圧下 に留去 し 酢酸ェ チ ルで洗 っ た。 残留酢酸ェ チ ルを減圧下 に留去 し 、 約 5 m lま で減圧下に濃縮 し 、 4 °Cでイ オ ン交換樹脂カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 「ダイ ヤイ オ ン H P — 20」 、 i. 5 Φ x 20 cm) に よ り 精製 し た。 純水、 10 % メ タ ノ ー ル、 20 % メ タ ノ ー ルで順次溶 出 （約 0. 5m l /分） し た。 目 的物の分画を約 5 m【ま で減圧下に 濃縮 し、 凍結乾燥 し て、 化合物 S 9 (微黄白色固体、 8. 8mg ,
    [0360] 50% ) を得た
    [0361] 化合物 S 9 の ス ぺ ク ト ル デ ー タ
    [0362] 1
    [0363] I R ( K B r ) : 3425, 1756, 1599, 1383 cm
    [0364] N M R ( D 2 0 , 内部標準 T S P — d 4 ) ： 1. 31 ( 3 H , s ) , 1. 4 (3H, s) , 2. 05 (1Η, m, 4' - C H ) , 2. 49 ( 1 H, ra, ' - C H ) , 3. 07 (1H, dd, J = 1 T. 4, 10. 2, 1- C H ) , 3. 30 - 3. 43 ( 2 H, m, - C H a n d 5' - C H ) , 3. 51 ( 1 H, m , δ ' - C H ) , 3. 66 (1H, d d, J = 1 . 6 , 6. 6 , 2 ' - C H ) , 3. 5 (1H, d, J = ό. 7, 6- C H ) , 3. 90 (1H, d d, J = 1T. 4, 8. 9, ト C H ) , 4. 05 (lHr m, 3' - C H ) , 4. 33 ( 1 H, d d d , J = 10. 2, 8. 9, 5. 7, a - C H ) 。
    [0365] 参考例 2
    [0366] ) ( 3 S ， 5 , 6 S ) — 6 —丄（ R ) 二 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル〕 一 1 一 力 ノレノく、ペ ナ ム - 3 - 力 ノレ ボ ン 酸ィ ソ プ 口 。ル
    [0367] (化合物 S 10 ) の合成 'Pr 化合物 8 a 、 8 b お よ び 8 c の混合物 （ 24 : 59 : Π、 5. 69 g 14. Ommo 1) の メ タ ノ ー ル （ 55ml) 溶液 に 酢酸 （ 0. 85ml, 14. 9 mmo 1 ) を加え、 10%パ ラ ジ ウ ム炭素 （250mg) を触媒 と し て常圧 で 3. 8 時間水素化分解 し た。 触媒を ろ 別 し 、 減圧下 に溶媒 を留 去 し た。 残留物を酢酸ェ チ ル溶液 と し 、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で洗い、 水層 を酢酸ェ チ ルで逆抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶 液を合わせて飽和食塩水で洗 い、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を 留去 し た。 微黄色粘稠液体 （ 4. ng, 94. 2% ) と し て N — 脱保護体 を 得 た。
    [0368] 乾燥雰囲気下、 こ の N — 脱保護体の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 10ml) 溶液に氷冷下 4 N塩化水素ノ ジ ォ キ サ ン （ 50ml) を加え て室温 で 21時間撹拌 し た。 減圧下に 溶媒を留去 し 、 残留物 に へ キ サ ン を加え て減圧下に留去 し 、 さ ら に へ キ サ ン ー ジ ク 口 ロ メ 夕 ン を 加えて減圧下 に留去 し 、 真空 ポ ン プで減圧 し て、 微黄色泡伏固 体を得た 乾燥雰囲気下、 こ の泡伏物の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ m l ) 溶液に 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン （2. 4mし 18mio 01 ) と 水溶性カ ルボ ジ ィ ミ ド （ 1 — ェ チ ル ー 3 — [ 3 — ( ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ） プ ロ ピ ル；] カ ル ポ ジ イ ミ ド塩酸塩、 3. 3 g , 17 m 10 I ) を加え て室温で 20時 間撹拌 し た。 溶媒を減圧下に留去 し 、 水を加え、 齚酸ェ チルで 抽出 し、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗い、 脱水 し、 減圧下 に溶媒を留去した。 残留物を 3 回 に分けて中圧 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L o b a r s i z e B、 酢酸ェ チ ル 一 へ キ サ ン
    [0369] 7 ： 5 → 2 ： 1 ) で精製 し 、 化合物 8 a 由来の カ ルバぺナ ム
    [0370] ( ( 6 R , 8 R ) —異性体、 微黄色粘稠液体、 U g ， 9. 4 % ) 、 お よ び化合物 S 10と 化合物 8 c 由来の カ ルバぺナ ム （ （ 6 S ,
    [0371] 8 S ) —異性体） の混合物 （ : 24. 微黄色粘稠液体、 2. 06 g (約 5 % の不純物を含む） 、 収率 58%。 化合物 S i ftの収率は化 合物 8 b か ら 75% ) を得た。
    [0372] 化合物 S の ス ぺ ク ト ルデー タ
    [0373] N M R ： 1. 26 (3H, c, J =6. 0) , 1. 30 ( 3 H, d , I = 6. 3 ) , 1. 32 (3H, d , J = 6. 3 , 9 - C Η 3 ) , 1. Τ 8-Ι. 93 (1Η, in, 1- C Η ) , 2. 07-2. i I (1Η, m, 1- C Η ) , 2. 2 Ϋ-2. 43 (2Η, m, 2 - C Η 2 ) , 3. 02 ( 1 Η, d α , J = 6. 0 , 2. 4, 6 - C Η ) r 3. 71 ( 1 Η , d d Q , J = 9. 5 , S . 6 , 2. , 5- C Η ) , 3. 86 (1H, dd, J=6. 6, 3. 2, 3- C H ) , 4. 19 ( 1 H, m, 8 - C H) , 5. 07 (1 H, s e t, J = 6. 3 ) o
    [0374] (b) ( 5 , 6 S ) - 6 - L ( R ) - 1 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] 一 3 — フ エ ニ ノレ セ レ ノ ー 1 — 力 ノレノく ぺ ナ ム 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸ィ ソ プ ロ ピ ル （化合物 S 11 ) の 合成
    [0375]
    [0376] ア ル ゴ ン 雰囲気下、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン （ 1 , 92 m I， 13. Ϊ mi 01 ) の T H F ( 3 όπι 1 ) 溶 液 に 一 70。Cで n — ブ チ ル リ チ ウ ム
    [0377] (1. 6M /へ キ サ ン 、 7. 8m 12. 5mnio 1 ) を加え て 4 G分間撹拌 し た の 溶液 に — 了 fl°Cで化合物 S 10と そ の （ 8 S ) — 異性体の 混合物 （ 78 : 22、 1. 20 g , 4. 97mnio U 約 5 %の不純物を含む） の T H F ( 6 ml) 溶液を滴下 し て 35分間撹拌 し 、 続い て フ ニ 二 ル セ レ ネ ニ ル ク ロ リ ド （ 1. 43 g , Ϊ . 5 m m。 1 )の T H F ( 5 πι 1 ) 溶 液を滴下 し て 8 分間撹拌 し た。
    [0378] 20%塩化 ァ ン モ ニ ゥ ム 水溶液を加え て反応を停止 し 、 酢酸ェ チ ル で抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗 い 、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba : s i ze B、 酢酸ェ チ ル ー へ キ サ ン 2 ： 3 → 2 ： 1 ) で精製 し、 化合物 S liの低極性異性体 と そ の （ 8 S ) —異性体の混合物 22、 黄色粘稠物、 l. g (約 5 %の 不 純物を含む） 、 収率 50% ) 、 お よ び化合物 S liの高極性異性体 と そ の （ 8 S ) —異性体の混合物 （ Π : Π、 250 mg (約 %の 不純物を含む） 、 収率 li% ) を得た。
    [0379] 化合物 s nの ス ぺ ク ト ノレデ ー タ
    [0380] 低極性異性体の N M R ： 1. 27 (3H, d , ] = 6. 3 ) , 9 - C H 3 ) ,
    [0381] 1. 28 (3 H, d, J = 6. 3) , 1. 29 (3 Η, d, J = 6. 3) , 1. 63 (1 H, b r -d, J =a, O H ) , 1. 73- 1. 88 (1 H, mt 1 - C H ) , 1. S 4 - 2. 0 T ( 1 H, m, 1 - C H ) , 2. 40 (1 H, d d d, J = i 4. 1, 9. 8, 6. 8, 2 - C H ) , 2. 69 (1H, d d c, J =14. 1, T. 7, 3. 5, 2 - C H ) , I. 90 (1H, d d, J = 6. 2, 2. 2, 6 - C H ) , 3. 32 (ί H, d d d, J = 8. 1, 6. 0, 2. 2, 5 - C H ) , 4. i O (lH, m, 3 - C H ) , 5. 08 (1 H, s e p t, J = 6. 3 ) , 7. 25 -T. 4 ό (3 H, m) , 7. 65 - 7. 75 ( 2 H, m) 0
    [0382] 高極性異性体の N M R : 1. 16 (6H, d, J = 6. 3) , 1. 34 (3H, d, J_ = 6. 3 , 9 - C H 3 ) , 1. 60 - 1. 70 (1 H, , 1 - C H ) . 2. 03 - 2. i 4 ( 1 H, n, 1 - C H ) , 2. 49 (1H, d d d, J = 14. 3, 6. 9, 2. 3, 2 - C H ) , 2. 86 (1 H, d d d,
    [0383] J = 14. 3, 11. 7, 6. 2, 2 - C H ) , 2. 96 (1 H, d d, 1 = 6. 8, 2. 3, S - C H P J
    [0384] 6 7
    [0385] 3. 81 (1 H, d d d, J = 9. 0 , 5. 9 , 2. 3 , 5 - C H ) , 4. 21 (1H, m, 8- C H ) ,
    [0386] 4. 85 (1H, s e p t, J = 6. 3 ) , 7. 25 - 7. 45 ( 3 H , m) , 1. 1-1. 8 (2H, m) 。
    [0387] (c) ( 5 R , 6 S ) - 6 - [ ( R ) — 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ]
    [0388] — 1 一 力 ノレ ノく ー 2 — ぺ ネ ム 一 3 — 力 ル ボ ン酸イ ソ プ ロ ピ ル （化 合物 S 12) の合成
    [0389]
    [0390] ア ル ゴ ン雰囲気下、 前項 （b) で得た化合物 S 11と そ の （ 8 S ) 一 異性体の混合物の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 25ml ) 溶液 に — 3 G °C で メ タ ク 口 口 過安息香酸 （ 1. 23 g , 6. 8mm。 1) の ジ ク 口 ロ メ タ ン （ 13 m l) 溶液を滴下 し て 35分間撹拌 し 、 続い て 同温度で ト リ ェ チ ル ァ ミ ン （ 1. 35 inし 9 · 7 m m 01 ) を滴下 し て 32分間撹拌 し た。
    [0391] 反応液を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水で洗い 、 水層 を酢酸ェ チ ル で逆抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を合わせ て飽和食塩水で洗 い 、 脱 水 し 、 減圧下に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ Loba r s i z e B、 酸ェ チ ル ー へ キ サ ン
    [0392] 1 ： 1 - 3 ： 2 ) で精製 し 、 化合物 S と そ の （ 8 S ) — 異性 体の混合物 （ 78 : 22. 黄色粘稠物、 397m g (約 5 %の不純物を 含む） 、 収率 5 ί % ) を得た。
    [0393] 化合物 S の ス ペ ク ト ルデー タ
    [0394] M R ： 1. 308 ( 3 Η, d, J = 6. 3} , 1. 311 (3Η, d, J =6. 3) , 1. 3 a (3 H, d, J = 6. 3, 9 - C H 3 ) , 1. T 9 (1H, b r - d, J = 5, 0 H ) , 2. 9 (1 H, d d d , J = 19. 1 , 8. 3 , 2. ϊ , ト C H ) , 2. 95 (1 H, d d c, J =19. 1, 10. 0, 3. 0, 1 - C H ) , 3. 19 (1H. d c, J =δ. 3, 3. 2, δ - C H ) , 4. 2 o (1 H, ia, 3 - C H } , 4. 2 T ( 1 H t d d d , J = I 0. 0 , 8. 3 , 3. 2 , 5 - C H ) , 5. 15 ( ί H , s e p c , J = 6. 3 ) , 6. 42 (1 H, d d, J = 3. 0, 2. ί,. 2— C H ) , 2— C H と δ— C H の 間に微小な カ ッ プ リ ン グ （ く 1 H z ) を認め た。
    [0395] ) C 5 R , 6 S ) — § ： 〔―（― R ) — 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] 一 2 —ェ チ ル チ オ 一 1 — 力 ノレノ ぺナ ム 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ィ ソ プ 口 ピル （化合物 S U ) の 合成
    [0396]
    [0397] 乾燥雰囲気下、 化合物 S と その （ 8 S ) —異性体の混合物
    [0398] ( 86 : 14、 250 in g (約 8 % の不純物を含む） ） の ジ ク ロ ロ メ 夕 ン （ 1 1) 溶液 に — 30 °Cで エ タ ン チ オ ー ル （ 0. 12mし 1. 6 mm o 1 ) と D B U ( 0. 045ι 1 , 0. 30 m ι o 1 ) を加え て 同温度で 8 Q分間撹拌 し た
    [0399] 反応液を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 5 % ク ェ ン酸水溶液、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗 い 、 脱水 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し て、 化合物 S 13の 2 種の異性体の混合物の粗成 積体 （約 6 ： 4 、 淡黄褐色粘稠物、 3G0nig 、 粗収率 95%、 純度 は約 70 % ) を得た
    [0400] ( 5 , 6 S ) [ ( R ) 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ]
    [0401] 2 — ェ チ ル チ オ 力 ノレノ ぺ ム カ ル ボ ン酸 p — 二 ト ロ べ ン ジ ル （化合物 S i4) の 合成
    [0402]
    [0403] 前項 U) で得た化合物 S 13の T H F — 水 （ 2 ： 1 、 12m l ) 溶 液 に氷冷下 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム 水溶液 （0. 800 ml, 0. 800 m in o 1 ) を 4 回 に分 け て 2 G分お き に加え た。 氷冷下で 30分間、 室温で 3 時間撹拌 し た。 T H F を減圧下 に 留去 し 、 残留水溶液を ェ 一 テ ルで洗 っ た （エ ー テ ル溶液か ら は化合物 S 13 ( 1 mg , 44 % ) を 回収 し た） 。 水を減圧下に留去 し て乾固さ せ、 乾燥雰囲気下、 残留物 （黄色ァ メ 状物） の D M F ( 5 ml) 溶液に臭化パ ラ ニ ト 口 べ ン ジ ル （ 184 g , 0. 85 m m 0 I ) を加え て室温で 5 時間撹持 し た 同様に、 エ ー テル溶液か ら 回収 し た S 13を加水分解、 パ ラ 二 卜 口 べ ン ジ ノレエ ス テ ル化 し た。
    [0404] 両 D M F 溶液を合わせ、 D M F を減圧下に留去 し 、 酢酸ェ ルで希釈 し、 半飽和食塩水で法い、 水層を酢酸ェチルで逆抽 出 し、 齚酸ェ チル溶液を合わせて.飽和食塩水で洗い、 脱水 し 、 減 圧下に溶媒を留去 し た。 残留物を中圧 シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ Lo b a r s i z e B、 醉酸ェチ ル 一 へ キ サ ン 1 ： 1 — 2 ： 1 ) で精製 し、 化合物 S 14の 1 種の異性体 （無色粘稠物、 72mg, 18 % ) 、 お よ び S 14と そ の （ 8 S ) —異性体の 混合物 ( 72 ： 28. 微黄色粘稠物、 29mg， 1. 4 % ) を得た。
    [0405] 化合物 S 14の ス ぺ ク 卜 ノレ デ ー タ
    [0406] I ( n e a t) ： 3453, 1 Ϊ 49 c m " 1 0
    [0407] N M ： 1. 24 (3H, i, J =7. δ) , 1. 34 (3H, d, j = 6. 3) , 1. 66 (1H, b r -d, J = D, O H ) , 1. 73 (1H, d dd, J =13. 7, T. 7, 6. 9, 1- C H ) ,
    [0408] 2. S2-2. TO (3H, m, 1- C H a n d S C H , ) , 3. 11 ( 1 H , d o, J = S . 8 2. 4, 6- C H 3. 80 (1H, m, 2 - C H 3. 92 (1H, t i, J = 6. 8, 2. 4, 5
    [0409] C H 4. 21 ( 1 H, b r, 8 - C H 4. 43 (1H, i, J = 5. S, 3- C H ) ,
    [0410] 5. 28 (2H, s, P N B ) , 1. 54 (2H, d ) , 8. 24 (2H, d) 。
    [0411] (r) ( 5 R , 6 S ) - 6 - C ( R ) 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] — 2 — ク ロ ロ ー 2 — エ タ ン ス ノレ フ ィ ニ ノレ 一 1 一 力 ル バ ペ ナ ム ー
    [0412] 3 一 力 ル ボ ン P ニ ト ロ べ ン ジ ル （化合物 S 15) の 合成
    [0413] 乾燥雰 囲 気下、 化 合物 S 14 ( 59 mg, 0. I ό m m o I ) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 4 m l ) 溶液 に 水 （ 0. Q l 4 mし 0. 78 πι m o I ) 及 び ピ リ ジ ン (0. 036mし 0. 45 mm o l ) を加え 、 さ ら に氷冷下 ョ ー ド ベ ン ゼ ン ジ ク ロ リ ド 03nig, 0. 37mmo i ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 m l ) 溶液を 滴下 し て 同 温度 で 3 G分 間撹拌 し た 。 続 い て 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン (0. 042 m l , 0. 3 O DIDI O I ) を加え て 10分間撹拌 し た。
    [0414] 酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 5 % ク ェ ン酸水溶液、 水で洗 い 、 水層 を酢酸ェ チ ル で逆抽 出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を合わせ飽和食塩水 で洗 い、 脱水 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し た。 残留物を 中圧 シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ L。 b a： s i z e A、 酢酸ェチ ル — へ キ サ ン 3 ： 2 → 1 ： 0 ) で精製 し 、 化合物 S 15の い く つ か の異性体の混合物 （微黄色粘稠物、 51mg, を得た。
    [0415] (g) ( 5 R， 6 S ) 一 6 — C ( R ) 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] — 2 — 「 （ 3 S ) — 1 — （ p — 二 ト ロ べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル モ ル） ピ □ リ ジ ン 一 3 — ィ ル チ オ ] 一 1 一 力 ル ノぐ 一 2 — ぺ ネ ム 一
    [0416] 3 — 力 ル ボ ン P ニ ト ロ べ ン ジ ル （化合物 S 16 ) の合成
    [0417]
    [0418] ア ル ゴ ン雰囲気下、 化合物 S 15 C 51 m g, 0. 11 mm o I ) の D M F
    [0419] ( 3 ml) 溶液に — 30°C で D B U . O nmし 0. 13mmo 1) を加えて
    [0420] 40分間撹拌 し た。 続い て 同温度で （ S ) 3 — メ ノレ カ プ ト 一 1
    [0421] ― ( p — 二 ト ロ べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル） ピ ロ リ ジ ン （ 41 m g 0. 15mmひ 1 ) の D M F (0. 2m i) 溶液を加えて 40分間撹拌 し た。
    [0422] 5 %ク ェ ン酸水溶液を加え て酢酸ェ チ ルで抽出 し 、 酢酸ェ チ ル溶液を飽和食塩水で洗い、 脱水 し 、 減圧下に溶媒を留去 し た， 残留物を 中圧 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ Loba : s i z e A、 酢酸ェ チ ル — へキ サ ン 2 ： 1 — 1 ： 0 ) で精製 し 、 化 合物 S 16を得た。 黄色粘稠物、 mg。 D M F (約 と 酢酸 ェ チ ル （約 4. 2 ng)を含み、 化合物 S 16と し て は 39m g ( 55. 5 % ) 化合物 S 16の ス ぺ ク ト ルデ ー タ
    [0423] I R ( K B r ) ： 3429, 1777, 170 a c m " 1 0
    [0424] N M R 1. 37 (3H, d, J = 6. 3) , 1. 9-2. 1 (1H, ι, 4' - C H
    [0425] 2. 2 δ - 2. 45 ( 1 H , m , ' - C H ) , 3. 10-3. 34 (2H, m, 1- C H 2 ) , 2. 21 (1 H, d d, J = 6. 9, 2. T, S - C H ) , 3. 40 - 3. 59 ( 2 H, in) , 3. 60-3. 78 (2 H, m) , 3. 87 (1 H, い 11, 6. 5) , 4. 18-4. 33 (2H, m, 5 - C H and 8- C H ) , 5. 23 (2H, s) 5. 23 (1H, d, J = 13. 8) , 5. 51 (1H, d, 3 = 13. 8) , 1. 51 (2H, d) , 7. 65 (2H, d ) , 8. 22 ( 4 H, m ) 。
    [0426] (産業上の利用可能性）
    [0427] 以上か ら 明 ら かな ご と く 、 本発明 に よ り 従来 に比べて容易 に 医薬 と し て有用 な 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル カ ル バぺ ネ ム 誘導体の製造中間体で あ る 6 - ヒ ド ロ キ シ — 6 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル カ ルバべ ナ ム類を製造す る こ と が出来 る よ う に な つ た。 ま た、 本発明 の光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体及 びそ の 製造 方法 は 6 位 に ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基を有す る 力 ルバぺ ネ ム 類の 合成に と っ て有用 で あ る
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    1. 下記一般式 （ I ) で示 さ れ、 そ の 5 位の立体配位が （ R ) 配位であ る カ ルバぺナ ム誘導体
    式中、 R 1 は水素原子あ る いは酸性 も し く は ア ルカ リ 性で ま た は還元的に除去 し得 る 有機基を、 そ し て は水素原子ま た は カ ルボキ シル保護基を そ れぞれ表わす。
    2. 上記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ が水素原子を、 そ し て R 2 がメ チル基を表わす特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ルバ ペ ナ 厶誘導体。
    3. 前記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ R 1 で示さ れる有機基が t 一 ブ ト キ シ カ ルボニ ル、 エ ト キ シ カ ルボニ ル、 メ ト キ シ カ ル ボニル及びべ ン ジルォキ シカ ルボニ ル基の いずれかを表わ し 、 そ し て R 2 がメ チ ル基を表わ す特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ル ノ 、ぺナ ム誘導体
    4. 前記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ R 1 が水素原子を そ し て R 2 がメ チ ル基を表わ し 、 そ の 6 位の立体配位が （ S ) 配位を そ し て 8 位の立体配位が （ R ) 配位を表わす特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ルバべ ナ ム誘導体。
    δ. 前記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ R 1 が t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル、 エ ト キ ン カ ル ボ ニ ル 、 メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 及 び べ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ル基の いずれかを表わ し そ し て R 力く メ チ ル 基を表 わ し 、 そ の 6 位の立体配位が （ S ) 配位を そ し て 8 位の 立体配位が （ R ) 配位を表わす特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ル バ ペ ナ ム 誘導体。
    6. 前記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ R 1 が水素原子を そ し て R 2 がメ チ ル基を表わ し 、 そ の 6 位の立体配位が （ S ) 配位を そ し て 8 位の立体配位が （ S ) 配位を表わす特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ルバべ ナ ム誘導体。
    1. 前記一般式 （ I ) で示 さ れ、 かつ R 1 力く t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル、 エ ト キ シ カ ル ボニ ル 、 メ ト キ シ カ ル ボニ ル及びベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル基の い ずれかを表わ し そ し て R 2 力く メ チ ル 基を表わ し 、 そ の 6 位の立体配位が （ S ) 配位を そ し て 8 位の 立体配位が （ S ) 配位を表わ す特許請求の範囲第 1 項記載の 力 ルバ'ペ ナ ム誘-導体
    8. 下記一般式 （ H ) で示さ れ、 かつ そ の 5 位の立体配位が ( R ) 配位であ る 力 ルバべナ ム誘導体を四酸化ォス ミ ゥ ム を用 いて ジオ ー ル化す る こ と を特徵 と す る 前記一般式 （ I ) で示 さ れかつ そ の 5 位の立体配位が （ R ) 配位であ る カ ルバぺナ ム誘 導体の製造方法
    H
    式中、 ： 1 は水素原子あ る い は酸性 も し く は ア ルカ リ 性で ま た は還元的に除去 し得る 有機基を、 そ し て R 2 は水素原子ま た はカルボキ シ ル保護基を それぞれ表す
    9. 上記一般式 （ Π ) で示 さ れ、 かつ そ の 5 位の立体配位力く ( ) 配位であ り そ し て二重結合の立体配位が ト ラ ン ス配位 ( Ε配位） であ り 、 R 1 が水素原子を そ し て R 2 が メ チ ル基を 表わす力 ルバべナム誘導体を 四酸化ォ ス ミ ゥ ム を用 いて ジォ ー ル化す る こ と を特徵 と す る 特許請求の範囲第 4 項記載の 力 ルバ ぺナ ム誘導体の製造方法。
    10. 前記一般式 （ Π ) で示 さ れ、 かつ そ の 5 位の立体配位が ( R ) 配位で あ り そ し て二重結合の立体配位が ト ラ ン ス配位
    ( E 配位） で あ り 、 R 1 が t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル、 エ ト キ シ カ ル ボニ ル、 メ ト キ シ カ ル ボニ ル及 びべ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボ二 ル基の いずれかを表わ し そ し て R ώ が メ チ ル基を表わす 力 ルバ ぺ ナ ム誘導体を 四酸化ォ ス ミ ゥ ム を用 い て ジ ォ ー ノレ化す る こ と を特徵 と す る 特許請求の範囲第 5 項記載の 力 ルバべ ナ ム 誘導体 の製造方法。
    11. 前記一般式 （ Π ) で示 さ れ、 かつ そ の 5 位の立体配位が
    ( R ) 配位で あ り そ し て二重結合の立体配位が シ ス 配位 （ Ζ 配 位） であ り 、 R 1 が水素原子を そ し て がメ チ ル基を表わ す カ ルバぺ ナ ム 誘導体を 四酸化ォ ス ミ ゥ ム を用 い て ジ ォ 一 ルイ匕す る こ と を特徵 と す る 特許請求の 範囲第 6 項記載の 力 ルバべ ナ ム 誘導体の製造方法。
    12. 前記一般式 （ Π ) で示 さ れ、 かつ そ の 5 位の立体配位が ( R ) 配位で あ り そ し て二重結合の立体配位が シ ス 配位 （ Ζ 配 位） であ り 、 R 1 が t — ブ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル、 メ ト キ シ カ ル ボニ ル及びペ ン ジ ノレオ キ シ カ ル ボニ ル基の いずれかを表わ し そ し て R 2 が メ チ ル基を表わ す カ ルバぺ ナ ム 誘導体を四酸化ォ ス ミ ゥ ム を用 い て ジオ ー ル化す る こ と を特徵 と す る 特許請求の範囲第 7 項記載の カ ルバぺナ ム誘導体の製造 方法
    1 3 . 下記一般式 （ X I ) で示 さ れる 光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導俸
    式中、 R 1 は ベ ン ジ ル基を 、 R 2 は炭素数 1 〜 6 の ア ル キ ル を、 ； 3 は炭素数 6 の アルキ ル基、 ベ ン ジル基 ま た は ァ リ ル基を、 R は水素原子、 保護さ れた ヒ ド ロ キ シ基で置換さ れてい て も よ い炭素数 1 〜 6 の ア ルキル基、 ビニル基、 置換さ れて い て も よ い フ エ ニル基、 置換さ れてい て も よ い ベ ン ジ ル基 並び に 1 〜 4 個の窒素 ま た は Z及び酸素原子を含む複素環の い ずれかを、 そ し て R 5 は水素原子ま た は メ チ ル基を そ れぞれ表 わす
    1 . R 4 が水素原子であ り そ し て が メ チ ル基で あ る 特許請 求の範囲第 U項記載の光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体。
    1 5. R 4 及び R 3 が と も に メ チ ル基であ る 特許請求の範囲第 U 項記載の光学活性 ピ ロ リ ジ ン 誘導体
    16. 下記一般式 （ Χ Π ) で示 さ れ る 光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体
    式中、 R 1 はベ ン ジ ル基を、 R 2 は炭素数 1 〜 6 の ア ルキ ル 基を、 R 3 は炭素数 1 〜 6 の ア ルキ ル基、 ベ ン ジ ル基 ま た は ァ リ ル基を そ れぞれ表わ す
    1 Ϊ. 下記一般式 （ X Π ) で示 さ れ る ピ ロ リ ジ ン誘導体 に塩基 お よ び下記一般式 （ X m ) で示 さ れ る カ ル ボニ ル化合物を反応 さ せ る こ と を特徵 と す る 下記一般式 （ X I ) で示 さ れ る 光学活性 ピ ロ リ ジ ン誘導体の製造方法
    ( X Π )
    式中、 R 1 はベ ン ジ ル基を、 R は炭素数 6 の ア ルキ ル 基を、 R 3 は炭素数 1 〜 6 のア ルキ ル基、 ベ ン ジ ル基 ま た は ァ リ ル基を、 R 4 は水素原子、 保護さ れた ヒ ド ロ キ シ基で置換 さ れて い て も よ い炭素数 1 〜 6 の ア ルキル基、 ビニル基、 置換さ れてい て も よ い フ エ ニル基、 置換さ れて い て も よ いベ ン ジ ル基 並び に 4 個の窒素ま た は /及び酸素原子を含む複素環の い ずれかを、 そ し て R 5 は水素原子ま た は メ チル基をそ れぞれ表 わす
    18. が水素原子であ り そ し て R 3 がメ チ ル基であ る 特許 求の範囲第 17項記載の製造方法
    19. R 4 及び R 5 が と も に メ チル基であ る 特許請求の範囲第 Π 項記載の製造方法
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    KR100794184B1|2008-01-11|디펩티딜 펩티데이즈-ｉｖ| 저해용 신규화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서함유하는 약제 조성물
    CA2457642C|2009-01-06|Crystalline forms of ertapenem sodium
    US6800621B2|2004-10-05|Imidazo[4,5-b]-pyridiniummethyl-containing cephem compounds having broad antibacterial spectrum activity
    JP5475841B2|2014-04-16|トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
    JP2019516692A|2019-06-20|２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの合成方法
    EP2781519B1|2019-10-30|Novel antiviral pyrrolopyridine derivative and a production method for same
    CA1281720C|1991-03-19|Carbapenem compounds and production thereof
    EP0256377B1|1992-09-30|Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
    JP4098626B2|2008-06-11|カルバペネムを合成するための改善された方法
    JP6453222B2|2019-01-16|ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体
    JP2754679B2|1998-05-20|３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
    US10745404B2|2020-08-18|Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors
    ES2663416T3|2018-04-12|Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas
    EP2774926B1|2017-03-15|Morphinan derivative
    JP4121215B2|2008-07-23|スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
    RU2059639C1|1996-05-10|Производные карбапенема, или их соли или сложные эфиры
    RU2654069C2|2018-05-16|Способ получения тенелиглиптина
    Davies et al.2012|Ring-closing iodoamination of homoallylic amines for the synthesis of polysubstituted pyrrolidines: application to the asymmetric synthesis of |-codonopsinine
    AU2005267054A1|2006-02-02|| rifamycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
    EP0126587A1|1984-11-28|Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
    Kasahara et al.1989|Asymmetric total synthesis of |-negamycin and |-3-epinegamycin via enantioselective 1, 3-dipolar cycloaddition
    EP3039025A1|2016-07-06|Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
    SK278688B6|1998-01-14|Kyselina 10-|-11-oxo-1-azatricyklo[7
    EP2845855A1|2015-03-11|Nouveaux composés hétérocycliques azotés, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens
    Gerspacher et al.1991|2-Amino-2-deoxyhexoses as chiral educts for hydroxylated indolizidines. Synthesis of |-castanospermine and |-6-epicastanospermine
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0513398A1|1992-11-19|
    EP0513398A4|1993-03-24|
    US5342963A|1994-08-30|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-06-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1992-06-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-07-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992902498 Country of ref document: EP |
    1992-11-19| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992902498 Country of ref document: EP |
    1995-06-01| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1992902498 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2324761A|JPH04193879A|1990-11-27|1990-11-27|New carbapenem derivative and its production|
    JP2/324761||1990-11-27||
    JP2327681A|JPH04198164A|1990-11-28|1990-11-28|Optically active pyrrolidine derivative and its production|
    JP2/327681||1990-11-28||US07/915,808| US5342963A|1990-11-27|1991-11-26|Optically active pyrrolidine derivative|
    [返回顶部]